Anémia, patológia hemostázy, onkohematológia. Moderné metódy diagnostiky a liečby paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie Doplnky železa a kyseliny listovej

Marchiafava-Micheleho choroba, paroxyzmálna nočná hemoglobinúria s konštantnou hemosiderinúriou, Strübing-Marchiafava choroba je druh získanej hemolytickej anémie, ktorá sa vyskytuje pri konštantnej intravaskulárnej hemolýze, hemosiderinúrii, inhibícii granulo- a trombocytopoézy.

Príčiny:

Príčiny ochorenia sú spojené s intravaskulárnou deštrukciou červených krviniek, ktoré sú do značnej miery defektné. Spolu s patologickou populáciou červených krviniek sú zachované aj niektoré normálne bunky, ktoré majú normálnu životnosť. Boli zistené poruchy v štruktúre granulocytov a krvných doštičiek. Choroba nie je dedičná, ale nejaká vonkajšie faktory, provokujúce tvorbu defektnej bunkovej populácie, ktorá je klonom, t.j. potomstvo jednej pôvodne modifikovanej bunky nie je známe.

Trombotické komplikácie pri PNH sú spojené s intravaskulárnou hemolýzou, ktorá vyvoláva tvorbu trombu. Pôvod dôležitého, ale zďaleka nie povinného znaku ochorenia - záchvatov hemoglobinúrie v noci alebo ráno - zostáva nejasný.
Paroxyzmus nie je spojený s dennou dobou, ale so spánkom, ktorý počas dňa môže spôsobiť aj krízu. Pri PNH je zvýšená citlivosť patologických erytrocytov na komplement. Možno to je základ pre vyvolanie hemolytickej krízy transfúziou čerstvej krvi, ktorá obsahuje faktory aktivujúce komplement. Transfúzia krvi skladovanej dlhšie ako týždeň nevyvoláva hemolýzu.

Príznaky paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie:

Ochorenie sa vyvíja pomaly: objavujú sa známky stredne ťažkej anémie, slabosť, únava, búšenie srdca pri námahe a bolesti brucha, často spojené s trombózou mezenterických ciev. Koža a sliznice sú bledé ikterické, sivasté v dôsledku anémie a ukladania hemosiderínu. Charakteristické znaky intravaskulárnej hemolýzy.

Vzhľad čierneho moču nie je trvalým znakom. Keďže PNH je často sprevádzaná leukopéniou (hlavne v dôsledku granulocytopénie), sú možné chronické infekčné komplikácie. Trombocytopénia môže byť komplikovaná hemoragickým syndrómom. Dlhodobé vylučovanie hemoglobínu a hemosiderínu močom postupne vedie k rozvoju stavu nedostatku železa – vzniká astenický syndróm, objavuje sa suchá koža, lámavé nechty.

Krvný obraz je charakterizovaný spočiatku normochrómnou a potom hypochrómnou anémiou, miernou retikulocytózou (2-4 % alebo viac), leukopéniou a trombocytopéniou. Morfológia červených krviniek nemá charakteristické znaky. V kostnej dreni sa pozoruje hyperplázia červeného zárodku, ale v trefine dochádza k miernemu zvýšeniu celularity kostnej drene, ktorá sa môže s progresiou ochorenia stať hypoplastickou.

V dôsledku neustále prebiehajúcej intravaskulárnej hemolýzy je obsah voľného hemoglobínu v plazme zvýšený (normálne menej ako 0,05 g/l). Hladiny železa v sére sú spočiatku normálne, ale potom môžu byť výrazne znížené. Spolu s typickým nástupom ochorenia, kedy dominuje hemolytický syndróm, môže vzniknúť obraz aplastického syndrómu, ktorý sa po niekoľkých rokoch môže skomplikovať hemolytickou krízou s typickou nočnou hemoglobinúriou. Hemolytická kríza častejšie vyvoláva transfúziu krvi.

Diagnóza:

Diagnóza sa stanovuje na základe príznakov intravaskulárnej hemolýzy (anémia, mierna retikulocytóza, hemosiderín v moči). Diagnózu objasňujú špeciálne štúdie (pozitívny test na sacharózu, Hemov test, negatívny Coombsov test).

Hemolyzínová forma autoimunitnej hemolytickej anémie, vonkajšími prejavmi podobná PNH, sa vyskytuje pri intravaskulárnej hemolýze a je charakterizovaná prítomnosťou hemolyzínov v krvnom sére a pozitívnym Coombsovým testom. Na rozdiel od PNH nedochádza k leukopénii ani trombocytopénii, dobrý účinok má zvyčajne prednizolón. PNH možno odlíšiť od aplastickej anémie obrazom kostnej drene: pri aplázii je trepanát charakterizovaný prevahou tuku, s hemolýzou - bunkovou hyperpláziou, avšak v ojedinelých prípadoch PNH môže byť obraz hypoplázie kostnej drene. vyvíjať, hoci hemosiderín je neustále detegovaný v moči a retikulocytóza v krvi.

Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie:

Liečba v neprítomnosti ťažkej anémie sa nevykonáva. Ťažký anemický syndróm vyžaduje transfúziu červených krviniek; Najlepšie výsledky sa dosiahnu transfúziou umytých alebo odležaných erytrocytov počas 7-10 dní. Pri hypoplázii hematopoézy sú indikované anabolické steroidy: Nerobol - 10-20 mg denne alebo Retabolil - 50 mg intramuskulárne počas 2-3 týždňov.

Používajú sa doplnky železa, ktoré však niekedy môžu vyvolať hemolytickú krízu. Aby sa predišlo kríze, železo sa počas liečby anabolickými steroidmi predpisuje v malých dávkach. Pri trombóze je indikovaný heparín: pri prvej injekcii sa podáva 10 000 jednotiek intravenózne, potom 5-10 000 jednotiek 2-3 krát denne pod kožu brucha (tenkou ihlou do hĺbky 2 cm v tukové tkanivo) pod kontrolou zrážania krvi. Kontraindikácie liečby heparínom - nedávna exacerbácia peptický vredžalúdka resp dvanástnik, ako aj prítomnosť zdrojov krvácania.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je veľmi zriedkavé ochorenie zo skupiny hemolytických anémií, sa nepovažuje za dedičnú. Získava sa počas života, hoci má genetický základ. Podstatou patológie sú zmeny v štruktúre krvných buniek (väčšinou červených krviniek), čo vedie k predčasnému zničeniu ich membrán a intravaskulárnemu rozpadu (hemolýza).

Prevalencia je asi 16 prípadov na milión obyvateľov a ročná incidencia je 1,3 na milión.Najčastejšie sú postihnutí ľudia vo veku 20 až 40 rokov, rodová závislosť nebola identifikovaná.

Názov obsahuje mená talianskych výskumníkov a lekárov, ktorí roky študovali: Marchiafava-Micheliho choroba, Strübing-Marchiafava choroba.

Čo je to „hemoglobinúria“ a čo ju spôsobuje?

Hemoglobinúria je príznakom rôznych ochorení, ktoré svojim účinkom na membránu spôsobujú rozpad červených krviniek, pričom hemoglobín opúšťa bunky a dostáva sa do plazmy.

U zdravého človeka to nemôže byť viac ako 5% celkového objemu krvnej plazmy. Zvýšená úroveň hemoglobínu v 20-25% sa pozoruje pri vrodených poruchách alebo hemoglobinopatiách (β-talasémia, deštrukcia červených krviniek pri kosáčikovitej anémii).

Ťažká hemoglobinúria je spôsobená stavmi pri výraznom prekročení prijateľné štandardy hemoglobínu v dôsledku hemolýzy červených krviniek. Makrofágový systém nie je schopný spracovať taký veľký objem pigmentu a do moču sa dostáva hemoglobín.

Príčiny hemoglobinúrie môžu byť:

• akútna infekcia(chrípka);
• zápal pľúc;
• zranenia;
• intoxikácia v dôsledku otravy anilínovými farbivami, kyselinou karbolovou, Bertholletovou soľou;
• ostrá hypotermia;
• silný a dlhotrvajúci fyzický stres;
• transfúzia rôznych typov krvi;
• rozsiahle popáleniny;
• Bola stanovená úloha získanej mutácie génu PIG-A.

Anilínové farbivá sú široko používané v textilnom priemysle, batikovaní, chemickom čistení a farbiarskych službách, práca s nimi si vyžaduje opatrnosť

Hemoglobinúria neexistuje bez vysokej hladiny hemoglobínu v krvi (hemoglobinémia). Paroxyzmy pred úsvitom sú spojené s fyziologickým posunom acidobázickej rovnováhy smerom k acidóze v noci. Zvýšený obsah produktov rozkladu ďalej prispieva k prekysleniu organizmu a zvýšenému rozpadu krviniek.

Patogenéza porúch

Hlavné zmeny paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie sa vyskytujú na úrovni komplementu. Predstavuje reťazec biochemických reakcií, ktoré zabezpečujú vrodenú imunitu.

Účinná látka sa považuje za vytvorený komplex atakujúci membránu. Obsahuje asi 30 komponentov regulátora. Syntéza zložiek komplementu závisí od signálov prijatých z nervovej a endokrinné systémy. Normálne je riadená špeciálnymi proteínmi, ktoré neumožňujú zničenie hostiteľských (ľudských) buniek.

Pri nočnej hemoglobinúrii sa tento proces stráca. Lipidová vrstva bunkovej membrány červených krviniek je zničená, čo spôsobuje ich smrť. Je dokázaná zvýšená citlivosť membrány erytrocytov na zložky komplementu.

Doplnok je potrebný na ochranu buniek pred infekčnými agens a využitie produktov rozkladu mikroorganizmov a ich vlastných poškodených buniek.

Ostatné krvinky (leukocyty a krvné doštičky) tiež reagujú tak, že spôsobujú defekty v membráne. Nebola na nich zistená akumulácia imunoglobulínov, čo dokazuje absenciu autoalergického mechanizmu a hovorí v prospech poškodenia spoločnej prekurzorovej bunky. Práve ona dostane genetickú informáciu (poriadok) o deštruktívnej akcii.

Chýbajúca genetická oblasť kmeňovej bunky sa nazýva GPI-AP. Jeho nedostatok v klone erytrocytov prispieva k náchylnosti na hemolýzu pod vplyvom komplementu. Súčasne môže v tele existovať normálny klon červených krviniek.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria sa vyskytuje iba vtedy, ak patologický klon prevažuje nad normálnym. Červené krvinky z klonu s čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP sa u pacientov detegujú prietokovou cytometriou. Je dôležité, aby počet patologických buniek u pacientov nebol rovnaký.

Zvýšená tvorba trombu pri chorobe Marchiafava-Miceli je spojená so stimuláciou zrážania krvi faktormi uvoľnenými počas deštrukcie červených krviniek.

Formy ochorenia

Klasifikácia klinické formy berie do úvahy laboratórne údaje a vzťah príčin a následkov krvných zmien. Je obvyklé rozlišovať tieto odrody:

1. Subklinické – neexistujú žiadne laboratórne príznaky hemolýzy, iba vysoko citlivými metódami sa dá zistiť malý počet buniek bez GPI-AP. Neexistuje klinický obraz choroby. Často v kombinácii s aplastickou anémiou.
2. Klasické - sú prítomné všetky klinické príznaky, vyskytuje sa pri periodických exacerbáciách, okrem erytrocytov sú postihnuté aj leukocyty a trombocyty, laboratórne sa zisťujú známky hemolýzy (rast retikulocytov, sérový enzým laktátdehydrogenáza, bilirubín, pri zníženej hladine haptoglobín). V kostnej dreni neboli pozorované žiadne abnormality hematopoézy.
3. Spôsobené nedostatočnou krvotvorbou kostnej drene v rôzne choroby - predpokladá sa súbežná alebo predchádzajúca patológia kostnej drene s poruchou krvotvorby (s aplastickou anémiou, myelodysplastickým syndrómom). Analýza a klinické nálezy odhaľujú všetky prejavy hemolýzy na pozadí abnormalít v hematopoéze kostnej drene.

Podľa inej klasifikácie sa navrhuje rozlišovať:

• idiopatická forma alebo samotná paroxyzmálna nočná hemoglobinúria;
• patológia vo forme syndrómu pre rôzne choroby;
• zriedkavo pozorovaný druh vyskytujúci sa po hypoplázii kostnej drene.

Žiadna klasifikácia nie je založená na kvantitatívnom ukazovateli prevalencie abnormálneho klonu v krvi. Ukázalo sa, že subklinický priebeh je možný s 90% náhradou normálnych buniek. A u iných pacientov sa ťažká trombóza vyskytuje v prítomnosti iba 10% zmenených červených krviniek.

Symptómy a klinický priebeh

Choroba môže začať náhle (akútne) alebo môže mať postupný priebeh chronický priebeh. Obdobia exacerbácie sa nazývajú hemolytické krízy. Často im predchádza predchádzajúce prechladnutie, spojenie s infekciou alebo kontakt s toxickými látkami.

Medzi hlavné príznaky paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie patria:

• bolesť brucha;
• bolesť v hrudník rôzna intenzita a lokalizácia - bolesť odlišná lokalizácia spojené s trombózou malých vetiev arteriálneho lôžka a tvorbou ložísk ischémie vo vnútorných orgánoch;
• príznaky anémie (slabosť, závraty, bolesti hlavy) - spôsobené zvýšenou deštrukciou a nedostatočnou tvorbou červených krviniek, okrem toho štúdie poukazujú na nedostatok železa a kyselina listová v krvi pacientov;
• žltosť kože a skléry - indikátor uvoľňovania priameho bilirubínu do krvi, spracovaného pečeňou z prebytku hemoglobínu;
• porucha prehĺtania;
• erektilná dysfunkcia u mužov - sa prejavuje nielen na pozadí kríz, ale ide do chronická forma, spôsobené zníženou koncentráciou oxidu dusnatého v plazme, poruchou svalového a cievneho tonusu.
• zvýšená únava;
• dýchavičnosť, búšenie srdca;
• miestne príznaky tromboflebitídy (sčervenanie kože nad žilou, opuch, bolesť pri palpácii, zvýšená teplota);
• Pri vyšetrení pacienta môže lekár zaznamenať zväčšenie pečene a sleziny, tento znak je obzvlášť dôležitý pre diagnostiku rozvoja trombózy a infarktu u nich.

Chronický priebeh ochorenia prispieva k rozvoju:

• pľúcna hypertenzia s trombózou v vetvách pľúcnych ciev;
• chronické zlyhanie obličiek spôsobené ukladaním produktu rozpadu hemoglobínu (hemosiderín) v obličkových tubuloch, vaskulárna trombóza s tvorbou mikroinfarktov;
• vysoká citlivosť na pridruženú infekciu.

Tieto syndrómy sa stávajú najviac pravdepodobné dôvody smrteľný výsledok.

Laboratórna diagnostika

Diagnóza choroby Marchiafava-Micheli sa robí po dôkladnom vyšetrení v hematologických centrách, ktoré majú schopnosť vykonávať špecifické testy a analýzy.

V periférnej krvi sa nachádzajú:

• erytropénia, leukopénia, trombocytopénia (stav inhibície celkového rastu krviniek sa nazýva pancytopénia);
• retikulocytóza;
• zvýšenie hladiny hemoglobínu v plazme;
• znížené hladiny železa a folátu.

Vyšetrenie kostnej drene odhalí:

• známky aktivácie erytropoézy (tvorba červených krviniek) v dôsledku akumulácie prekurzorových buniek (normoblasty, plazma a žírne bunky);
• znížený počet granulocytov a megakaryocytov;
• oblasti krvácania, akumulácia hemolyzovaných červených krviniek v dutinách;
• v štádiu potlačenia hematopoézy sú viditeľné zóny tukovej degenerácie a devastácie.

Špecifické testy na základe precitlivenosť defektné erytrocyty komplementovať za podmienok, ktoré sú z hľadiska zloženia média najpriaznivejšie, sú Hem (kyslý) a Hartmannov (so sacharózou) test.

Oba testy testujú „prežitie“ červených krviniek vo vzorke krvi, ktorá je do nich umiestnená slabé riešenie. Hemov test je pozitívny, keď je zničenie 5 % alebo viac, a Hartmanov test je 4 % alebo viac.

Coombsov test sa robí na vylúčenie súvislosti s autoimunitným mechanizmom deštrukcie buniek, je negatívny na nočnú hemoglobinúriu.

Sfarbenie moču naznačuje významný obsah oxyhemoglobínu v ňom.

Test moču ukázal, že jedným z počiatočných príznakov nočnej hemoglobinúrie je ranný a nočný moč, sfarbený do červena. V priebehu času sa zozbieraný moč rozdelí na vrstvy:

• kvapalina na vrchu je priehľadná, ale zachováva si farbu;
• častice mŕtvych buniek organického pôvodu sa určujú zdola.

Od akých chorôb by sa mala nočná hemoglobinúria odlíšiť?

Diferenciálna diagnostika paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie sa vykonáva pri iných anémiách podobného klinického priebehu, predovšetkým pri hemolytickej anémii autoimunitného typu a aplastickej.

Spoločné vlastnosti sú:

• prudké zníženie počtu červených krviniek;
• retikulocytóza;
• prítomnosť žltačky;
• horúčka;
• zvýšená koncentrácia voľného bilirubínu;
• sklon k trombóze;
• mierne zväčšenie pečene a sleziny.

Pri anémii nie sú vysoké hladiny hemoglobínu v krvnej plazme ani urobilínu v moči. Laboratórne testy Hema a Hartmana sú negatívne, ale Coombsov test je pozitívny.

Diagnostika je výrazne ťažká, ak sa ochorenie vyskytuje vo forme dočasných kríz na pozadí akútnej formy myeloblastickej leukémie, erytromyelózy, osteomyelosklerózy, metastatických lézií kostnej drene s zhubné nádory.

Hmota červených krviniek sa skladuje za studena v špeciálnych obaloch

Liečba

Doteraz nie efektívnym spôsobom zastavenie rozpadu červených krviniek. Ostáva už len využiť možnosť náhrady a podať pacientovi transfúziu umytých červených krviniek od darcov.

Dôležitá vlastnosť je dobrý „postoj“ tela pacienta k injikovaným cudzím bunkám, prakticky nedochádza k žiadnej odmietavej reakcii. Vzhľadom na prítomnosť zdravých GPI-AP buniek v membránach a absenciu genetických mutácií v nich je možné podporiť krvotvorbu pacienta.

Krv použitá na transfúziu sa musí uchovávať v zmrazenom stave aspoň týždeň, aby sa v nej úplne zničili leukocyty. Keď sa dostanú k pacientovi, môžu spôsobiť exacerbáciu hemolýzy v dôsledku zvýšenej senzibilizácie a aktivácie komplementu.

Pri častých transfúziách je stále možná tvorba protilátok proti erytrocytom. U takýchto pacientov sa následná transfúzia uskutoční po niekoľkých procedúrach premytia červených krviniek fyziologickým roztokom a kontrole darcovskej krvi pomocou Coombsovho testu.

Počet transfúzií sa zvyčajne predpisuje najmenej päť, ale závisí od závažnosti stavu pacienta a odpovede na liečbu.

Na stimuláciu správnej hematopoézy použite Nerobol (anabolický hormonálny liek) kurzy do troch mesiacov. V tomto prípade je možná zmena funkčného stavu pečene.

Na účely liečby a prevencie tvorby trombov sa používa Heparín, po ktorom nasleduje prechod na udržiavacie dávky nepriamych antikoagulancií.

Na kompenzáciu strát železa sú predpísané tablety.

Indikáciou na odstránenie sleziny môže byť prudký nárast veľkosti a príznaky srdcového infarktu. Splenektómia sa vykonáva zriedka.

Na ochranu pečene sú predpísané hepatoprotektívne lieky. Niekedy pomáha steroidná terapia.

Liečivo sa podáva iba intravenózne

IN posledné roky Objavili sa informácie o použití lieku Eculizumab (Soliris), vyrobeného z monoklonálnych protilátok. Súdiac podľa dostupných správ, blokuje hemolýzu a je schopný odolávať komplementu krvi. Droga je považovaná za najdrahší liek na svete. Jeho pôsobenie a negatívne účinky neboli dostatočne preskúmané.

Nočná hemoglobinúria zatiaľ nemá špecifickú liečbu. Aj pri dostatočnej podpornej terapii sa pacienti dožívajú asi päť rokov od začiatku ochorenia. Neexistuje žiadna prevencia. Každý by sa mal držať správne správanie pri práci a nútenom kontakte s toxickými zlúčeninami.

Aplastická anémia je zriedkavé ochorenie krvného systému, charakterizované pancytopéniou v periférnej krvi a hypocelulárnej (až úplnej aplázii) kostnej dreni s nahradením aktívneho hematopoetického tkaniva tukovým tkanivom. Prvý popis choroby, ktorý urobil P. Ehrlich, pochádza z roku 1888.

Ochorenie sa vyskytuje vo väčšine regiónov Európy a Ameriky s frekvenciou 2-3 prípadov ročne na 1 milión obyvateľov. Výskyt aplastickej anémie je 2-3 krát vyšší vo východnej Ázii. Existujú dva vrcholy výskytu: vo veku 10 až 25 rokov a u osôb nad 60 rokov, bez výraznejších rozdielov podľa pohlavia. Vzácnou formou je vrodená aplastická anémia – Fanconiho anémia, ktorá sa vo väčšine prípadov prejavuje ako autozomálne recesívne ochorenie.

Etiológia a patogenéza
Etiológia ochorenia je v 70-80% prípadov neznáma (idiopatické formy), v ostatných prípadoch je výskyt aplastickej anémie spojený s rôznymi chemickými, fyzikálnymi faktormi, infekciami (posthepatitídová aplastická anémia, formy spojené s cytomegalovírusom, parvovírusová infekcia atď.).

Najčastejšie ide o získané formy aplastickej anémie, ale až 15-20 % prípadov ochorenia môžu byť konštitučné/vrodené varianty (Fanconiho anémia, anémia spojená s dyskeratózou), sprevádzané rôznymi cytogenetickými abnormalitami. Existuje aj variant aplastickej anémie spojený s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou.

Hlavná patogenetický mechanizmus Rozvoj hematopoetickej aplázie pri aplastickej anémii je imunitne sprostredkované poškodenie krvotvornej kmeňovej bunky. Zároveň nemožno vylúčiť funkčný defekt krvotvorných kmeňových buniek a patológiu hematopoetického mikroprostredia.

Dôkazom aktívnych imunitných procesov v kostnej dreni pacientov s aplastickou anémiou je zvýšenie obsahu zrelých a aktivovaných T-lymfocytov, buniek s fenotypom supresor-killer a inverzia pomeru pomocník-supresor, ktoré sú prirodzene detekované v tejto skupine pacientov.

Charakterizované zvýšením hladiny cytokínov, ktoré negatívne ovplyvňujú hematopoetické procesy, ako je IFN, IL-2, tumor nekrotizujúci faktor (TNFα). Zároveň sa zdá, že významnú úlohu v rozvoji ochorenia zohráva aj posilnený nekontrolovaný spúšťací mechanizmus Fas-dependentnej apoptózy hematopoetických buniek. Pacienti s aplastickou anémiou sa väčšinou nevyznačujú deficitom faktorov regulujúcich krvotvorbu.Medzi aplastickou anémiou, paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou a myelodysplastickým syndrómom sú určité patogenetické súvislosti, ktorých podstata nie je dodnes celkom jasná. Aplastická anémia sa môže časom premeniť na paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu a myelodysplastický syndróm. Malý PNH klon bez známok hemolýzy sa podľa posledných štúdií zistí u 50-70 % pacientov s aplastickou anémiou. Klony s cytogenetickými abnormalitami, pri absencii dôkazov v prospech myelodysplastického syndrómu, môžu byť detegované u niektorých pacientov s aplastickou anémiou.

Klinický obraz
Z hľadiska závažnosti priebehu, vysokej včasnej mortality u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou a zložitosťou liečby je táto kategória porovnateľná so skupinou pacientov s akútnou leukémiou. Úmrtnosť bez liečby v prvých 6 mesiacoch pri ťažkých formách aplastickej anémie dosahuje 50 % a viac. Príčiny smrti pacientov sú progresia ochorenia a rozvoj hemoragických a závažných infekčných komplikácií.

Klinické prejavy ochorenia sú spôsobené najmä prítomnosťou anemického a hemoragického syndrómu. Pacienti s aplastickou anémiou sa vyznačujú bledosťou kože a viditeľnými sliznicami v rôznom stupni závažnosti. Na koži a slizniciach sa spravidla vyskytujú krvácania rôznej veľkosti – od bodových až po splývajúce. Často sa vyskytujú krvácania v očnom pozadí a sietnici, čo je sprevádzané znížením zrakovej ostrosti. Krvácanie na slizniciach ústna dutina môžu byť sprevádzané príznakmi stomatitídy a nekrotizácie mäkkých tkanív. Pri ťažkých formách ochorenia s ťažkými hemoragickými prejavmi sú možné krvácania do črevnej steny. V druhom prípade sa objaví zodpovedajúci klinický obraz: bolesť, nadúvanie a bolesť pri palpácii, poruchy peristaltiky. Zároveň u niektorých pacientov (v priemere do 20 %) nie sú pri vstupnom vyšetrení zaznamenané žiadne viditeľné hemoragické prejavy, zmeny v kardiovaskulárnom systéme sa prejavujú tachykardiou, rozšírením hraníc srdca, tlmenými srdcovými ozvami, a systolický šelest nad povrchom srdca.

Lymfadenopatia, hepato- a splenomegália nie sú typické pre aplastickú anémiu. Pri hlbokej granulocytopénii je zvýšený sklon k rozvoju infekčných a zápalovo-nekrotických komplikácií.

Akútny nástup aplastickej anémie sa pozoruje u 12-15% pacientov a je sprevádzaný horúčkou, nekrotizujúcou tonzilitídou, ťažkou nosovou, gingiválnou, krvácanie z maternice, výskyt viacerých krvácaní na koži a slizniciach. U viac ako 80 % pacientov sa ochorenie rozvíja postupne s pribúdajúcimi prejavmi anemického a hemoragického syndrómu.

Pri Fanconiho anémii, ktorá sa zvyčajne zistí v mladom veku, možno zistiť abnormality kostry a pigmentáciu kože – café au lait spots.

Laboratórny výskum
Kompletný krvný obraz zvyčajne ukazuje pancytopéniu s relatívnym zachovaním lymfocytov. Anémia je zvyčajne normochrómna a charakterizovaná retikulocytopéniou. Môže sa pozorovať makrocytóza. Krvné doštičky sú výrazne znížené v počte a zvyčajne majú malú veľkosť.

Obraz kostnej drene pacientov s aplastickou anémiou je charakterizovaný zníženým počtom krvotvorných buniek a zväčšenými tukovými priestormi. Erytropoéza je zúžená alebo chýba, často sa pozoruje dyserytropoéza, ktorá nie je sprevádzaná dysplastickými zmenami v inej krvotvorbe, ako pri myelodysplastickom syndróme. Počet megakaryocytov a granulocytových buniek je výrazne znížený. Keďže poškodenie kostnej drene je nerovnomerné, možno pozorovať fokálnu hyperpláziu erytroidných a granulocytových línií a po aspirácii ich „horúceho vrecka“ so zameraním na intaktnú krvotvorbu môžu byť indikátory myelogramu, najmä v počiatočných štádiách ochorenia, blízko. do normálu. Na posúdenie celkovej celularity a posúdenie morfológie reziduálnych hematopoetických buniek je rozhodujúce štúdium vysokokvalitnej trepanickej biopsie kostnej drene.

Odlišná diagnóza
Diagnóza aplastickej anémie sa stanovuje na základe stanovenia pancytopénie v periférnej krvi a zníženej celulárnosti kostnej drene podľa trepanobiopsie. Charakteristické je nahradenie aktívneho hematopoetického tkaniva tukovým tkanivom, pri absencii infiltrácie atypickými bunkami a známkami fibrózy. Starostlivé vyšetrenie krvných náterov a preparátov kostnej drene nám umožňuje vylúčiť prítomnosť dysplastických neutrofilov a abnormálnych krvných doštičiek a nádorových buniek.

Pri stanovení diagnózy aplastickej anémie medzinárodné výskumné skupiny odporučili vziať do úvahy prítomnosť aspoň dvoch z nasledujúcich krvných parametrov v kombinácii s charakteristickými zmenami v obraze kostnej drene: hladina hemoglobínu
Plán vyšetrenia pre pacientov s podozrením na aplastickú anémiu obsahuje komplet klinická analýza krvi s určením počtu krvných doštičiek a retikulocytov, počítanie myelogramov a histologické vyšetrenie trepanobiopsia kostnej drene. Aby sa identifikovali varianty ochorenia spojené s prítomnosťou klonu PNH, všetkým pacientom s aplastickou anémiou sa odporúča testovať krvné bunky na paroxyzmálnu nočnú humoglobinúriu pomocou vysoko citlivej prietokovej cytometrie. Potenciálni príjemcovia kostnej drene podstupujú HLA typizáciu krvných buniek.

Na diagnostiku zriedkavých vrodených foriem ochorenia je dôležitá dôkladná anamnéza a vyšetrenie pacienta. Aby sa vylúčila Fanconiho anémia, je indikovaná chromozomálna analýza krvných lymfocytov - test na indukované chromozomálne rozpady diepoxybutánom alebo mitomycínom.

Pri diferenciálnej diagnostike je potrebné vylúčiť cytopénie sekundárneho pôvodu. To si okrem podrobnej anamnézy a vyšetrenia môže vyžadovať testy, ako je stanovenie hladiny vitamínu B12 a folátu v krvi, vírusové testy, imunofenotypizácia buniek kostnej drene, ultrazvuk a echokardiografia, testy na vylúčenie reumatoidných ochorení a iné testy ako napr. uvedené.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva aj pri získanej parciálnej aplázii červených krviniek a vrodenej forme - Diamond-Blackfanovej anémii, pri ktorej sa zistí aplázia erytroidnej línie kostnej drene pri zachovaní granulo- a trombocytopoézy.

Klasifikácia
Na určenie taktiky liečby je potrebné určiť závažnosť aplastickej anémie. V súlade s medzinárodná klasifikácia Je zvykom rozlišovať medzi ťažkou a nezávažnou formou aplastickej anémie. Hlavným účelom tejto klasifikácie bolo identifikovať skupinu pacientov, ktorí sú primárne kandidátmi na transplantáciu kostnej drene z dôvodu rizika predčasnej smrti.

Liečba
Stratégia liečby aplastickej anémie by mala byť zameraná na obnovenie deficitu krvotvorných kmeňových buniek a potlačenie deštruktívnych imunologických procesov.

Úplnú obnovu krvotvorby kostnej drene u pacientov s aplastickou anémiou je možné dosiahnuť len transplantáciou krvotvorných buniek, ktorá je metódou voľby u mladých pacientov s ťažkými a superťažkými formami ochorenia. Hlavnou metódou terapie pre väčšinu pacientov je však imunosupresívna terapia, keďže je dostupnejšia, s menej kontraindikácie a metóda porovnateľná v účinnosti s transplantáciou krvotvorných buniek.

Prvé pokusy o liečbu aplastickej anémie pomocou transplantácií kostnej drene sa uskutočnili už v 30. rokoch 20. storočia, ale zložitosť a nedokonalosť technológie výberu darcov a transplantačných techník v tom čase obmedzovali možnosti využitia transplantácie. Keďže sa technológia a metódy výberu darcov zlepšili, transplantácia kostnej drene sa stala súčasťou štandardnej liečby pacientov s ťažkou aplastickou anémiou ako metóda voľby u novodiagnostikovaných pacientov s ťažkou aplastickou anémiou v prítomnosti HLA-identického príbuzného darcu a ako spôsob liečby pacientov s ťažkým ochorením, ktorí nereagovali na liečbu antitymocytovým imunoglobulínom a cyklosporínom. Zvýšená účinnosť alogénnej transplantácie kostnej drene bola dosiahnutá v dôsledku zníženia výskytu infekčných komplikácií, zlepšenia režimov predtransplantačnej prípravy, zníženia výskytu rejekčných reakcií a reakcie štepu proti hostiteľovi.

Podľa Európskej pracovnej skupiny pre transplantáciu kostnej drene a aplastickú anémiu bola miera prežitia pacientov s ťažkou aplastickou anémiou po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek v rokoch 1970-1979 . 43 %, v rokoch 1991-1996 zvýšil na 69 % av rokoch 1997-2002. - až 72 %. Dlhodobé prežívanie pacientov s aplastickou anémiou po transplantácii môže v súčasnosti dosiahnuť 80 – 96 %. Preferovaným zdrojom hematopoetických kmeňových buniek pre pacientov s aplastickou anémiou je kostná dreň.

U pacientov s miernou aplastickou anémiou a ťažkou aplastickou anémiou, ktorí majú viac ako 40 rokov a/alebo nemajú HLA-súrodeneckého darcu, sa odporúča imunosupresívna liečba. Použitie imunosupresívnej terapie vychádza z predstáv o patogenéze aplastickej anémie as patologický proces spôsobené poruchou imunitnej regulácie hematopoézy. Štandardnou schémou imunosupresívnej liečby, ktorá dáva najlepšie výsledky u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou aj nezávažnou aplastickou anémiou, je kombinácia antitymocytového imunoglobulínu a cyklosporínu A. Výhody kombinovanej liečby potvrdili mnohé výskumné skupiny. 11-ročné výsledky imunosupresívnej liečby teda podľa nemeckej skupiny vedcov ukázali zvýšenie frekvencie remisií, keď sa k liečbe pridali antitymocytový imunoglobulín a cyklosporín, zo 41 na 70 % vo všeobecnej skupine pacientov a z 31 na 65 % pri ťažkej aplastickej anémii. Zároveň sa medián času do dosiahnutia remisie znížil z 82 na 60 dní a výskyt bez relapsu sa zvýšil o 18 %.

Antitymocytový imunoglobulín je liek získaný imunizáciou zvierat ľudskými lymfocytmi (fetálnymi tymocytmi). Lieky tejto série majú selektívny lymfocytotoxický účinok proti aktivovaným T-supresorom, inhibujú produkciu supresívnych cytokínov T-bunkami a pôsobia na apoptózu znížením expresie Fas antigénu na CD+ bunkách kostnej drene pacientov.

Cyklosporín A je metabolit huby Tolipocladium inflatum, cyklický polypeptid, ktorý selektívne a reverzibilne mení funkciu lymfocytov, potláča tvorbu a fixáciu lymfokínov na špecifických receptoroch; inhibuje fázy G0 a G1 bunkový cyklus imunokompetentných buniek, znižuje aktivitu génov zodpovedných za syntézu IL-2 a radu ďalších cytokínov. Výhodou CsA je jeho špecifický reverzibilný účinok pri absencii supresívneho účinku na krvotvorbu, ako aj relatívne zachovanie protiinfekčnej imunity.

Kurzy terapie antitymocytovým imunoglobulínom trvajúce 4-5 dní sa vykonávajú v nemocnici. Odporúčané dávky lieku pre konský antitymocytový imunoglobulín sú 20-40 mg/kg telesnej hmotnosti. Pre lepšie výsledky a prevenciu alergické reakcie, sérová choroba, glukokortikoidy sa zvyčajne súčasne predpisujú vo forme krátkej kúry [metylprednizolón v dávke 1-3 mg/kg)]. Po ukončení podávania antitymocytového imunoglobulínu sa dlhodobo (od 6 mesiacov) predpisujú perorálne prípravky CsA v dávkach 5-7 mg/kg a vyšších pri absencii výraznej toxicity. Pri použití tohto režimu je miera odpovede 60 – 80 %, s 5-ročnou mierou prežitia pacientov s ťažkou aplastickou anémiou 75 – 85 %.

Prvé pretrvávajúce pozitívne výsledky pri imunosupresívnej liečbe sa zvyčajne pozorujú po 2-3 mesiacoch, a preto je vhodné stanoviť výsledky terapie po 3-6 mesiacoch od začiatku liečby. Kritériá účinnosti liečby sú úplná a čiastočná remisia. Úplná klinická a hematologická remisia znamená absenciu klinických príznakov ochorenia, úplnú úľavu od hemoragického syndrómu, obsah hemoglobínu viac ako 110 g/l; obsah granulocytov je viac ako 1,0x109 / l, krvných doštičiek je viac ako 100x109 / l (v ostatných prípadoch - viac ako 125-150x109 / l). Čiastočná klinická a hematologická remisia je charakterizovaná absenciou klinické príznaky ochorenia a prejavy hemoragického syndrómu, obsah hemoglobínu viac ako 80 g/l s nezávislosťou od hemokomponentnej terapie, obsah granulocytov viac ako 0,5x109/l, trombocyty viac ako 20,0x109/l.

Pozitívny výsledok môže dôjsť ku klinickému a hematologickému zlepšeniu, pri ktorom nie sú výrazné hemoragické prejavy, znižuje sa potreba hemokomponentnej terapie a dochádza k zlepšeniu hematologických parametrov pri obsahu granulocytov nad 0,5x109/l, trombocytoch nad 20,0 x 109/l.

Na posúdenie účinnosti liečby pacientov s aplastickou anémiou v závislosti od závažnosti priebehu ochorenia navrhuje európska skupina odborníkov nasledujúce kritériá. Podľa súčasných odporúčaní by CsA malo pokračovať po dosiahnutí maximálnej hematologickej odpovede [pretrvávajúca parciálna remisia so zlepšením vo všetkých hematopoetických líniách, úplná remisia] počas 6 až 12 mesiacov s následným postupným vysadením, čo minimalizuje počet relapsov.

Pozitívna skúsenosť je s použitím vysokých dávok cyklofosfamidu v 1. línii terapie. Prvé publikácie z roku 1996 preukázali dobrý efekt imunosupresívnej liečby týmito liekmi u pacientov s aplastickou anémiou, avšak za prítomnosti závažných komplikácií počas terapie, vrátane smrteľných infekcií. Ako sa však adjuvantná terapia zlepšuje, novšie publikácie ukazujú dobré výsledky liečby s úplnejšími a trvalejšími remisiami u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou, hoci tieto výsledky neboli potvrdené randomizovanými kontrolovanými štúdiami.

Ak je prvý cyklus kombinovanej liečby s antitymocytovým imunoglobulínom/CsA u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou neúčinný, zvažuje sa možnosť transplantácie kostnej drene od kompatibilného nepríbuzného darcu. Okrem toho je pravdepodobnosť priaznivých výsledkov vyššia, ak sa transplantácia uskutoční v skoršom termíne.

Nevýhody imunosupresívnej liečby ako metódy liečby pacientov s aplastickou anémiou zahŕňajú:
zachovanie zvyškových hematopoetických defektov (vo forme zachovania ložísk hypoplázie kostnej drene, funkčnej menejcennosti myelokaryocytov);
vysoké riziko relapsu (až 20-30% pacientov a vyššie);
neskoré klonálne komplikácie (až 20-60 % pri dlhodobom pozorovaní), vrátane myelodysplastického syndrómu, akútnej leukémie, paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie.

Frekvencia relapsov u pacientov s aplastickou anémiou po 1. línii imunosupresívnej liečby je pomerne vysoká, ale vo väčšine prípadov sa takéto relapsy úspešne liečia opakovanými kúrami imunosupresívnej liečby a nezhoršujú výrazne celkovú prognózu. Štúdie z posledných rokov teda ukázali, že v prípade relapsu po prvom úspešnom cykle terapie, ktorý zahŕňal antitymocytový imunoglobulín, opakované cykly vedú k remisii u 11-65 % pacientov.

V 2. a ďalších líniách terapie je možné použiť lieky ako alemtuzumab, prípravky kyseliny mykofenolovej pri intolerancii CsA. Existujú dôkazy o pozitívnych skúsenostiach s užívaním lieku daklizumab (rekombinantné monoklonálne protilátky proti IL-2 receptoru) a radu iných imunosupresív, zatiaľ však nie sú dostatočne presvedčivé údaje o ich použití u veľkých skupín pacientov s aplastickou anémia.

Splenektómia, ktorá sa v minulosti používala v liečbe pacientov s aplastickou anémiou, sa dnes používa zriedkavo, aj keď niektorí autori považujú jej použitie za opodstatnené v 2. – 3. línii terapie, najmä pri prítomnosti autoimunitnej zložky.

Ukázalo sa, že včasné začatie liečby a adekvátna sprievodná terapia majú veľký význam pre zlepšenie výsledkov terapie aplastickej anémie. Ten zahŕňa terapiu náhrady krvi na udržanie hladiny červených krviniek a krvných doštičiek na bezpečnej úrovni.

Indikácie na použitie koncentrátu krvných doštičiek sú hemoragický syndróm s hladinami krvných doštičiek
V posledných rokoch sa uskutočnili pokusy použiť agonisty trombopoetínového receptora (eltrombopag) na kontrolu hemoragického syndrómu, ktoré ukázali dobré výsledky. Okrem toho existujú údaje naznačujúce schopnosť agonistov trombopoetínového receptora viesť nielen k zvýšeniu počtu krvných doštičiek a zmierneniu hemoragických prejavov, ale aj k zlepšeniu iných bunkových línií.

Pretože závislosť od transfúzií často vedie k posttransfúznemu preťaženiu železom u pacientov s aplastickou anémiou, pacienti s častými transfúziami červených krviniek a hladinami feritínu v sére vyššími ako 1000 mg/l sú indikovaní na liečbu chelátormi železa.

Ak sa u pacientov s aplastickou anémiou vyskytnú infekčné komplikácie, liečba sa vykonáva podľa pravidiel spoločných pre pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, s vymenovaním antibakteriálne liekyširoké spektrum účinku, antimykotiká podľa indikácií.

Väčšina výskumníkov nepovažuje použitie hematopoetických stimulancií – faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a erytropoetínu – u pacientov s aplastickou anémiou za vhodné pre ich nízku účinnosť v tejto skupine pacientov a zvýšené riziko vzniku klonálnych komplikácií. Údaje z dlhodobých pozorovaní a metaanalýz pravidelne prezentované v roku 2000 na vedeckých kongresoch a hematologických konferenciách Americkej hematologickej spoločnosti, Európskej hematologickej asociácie, Európskej skupiny pre transplantácie kostnej drene a iných ukázali, že použitie erytropoetínu a G-CSF významne neovplyvňuje zníženie úmrtnosti alebo zvýšenie úplnej a celkovej odpovede na liečbu. Pri ťažkých systémových infekciách u pacientov s hlbokou granulocytopéniou však možno odporučiť krátke cykly G-CSF.Prognóza ochorenia závisí najmä od závažnosti aplázie a včasného začatia aktívnej liečby. Bez liečby u ťažkých foriem až 50 % pacientov zomiera v prvých mesiacoch a s moderná terapia miera dlhodobého prežitia je 70-80%.

Čo sa týka imunosupresívnej liečby, výsledky liečby sú lepšie u pacientov s včasnou granulocytárnou a retikulocytovou odpoveďou. Dostupné údaje tiež naznačujú lepšiu odpoveď na imunosupresívnu liečbu u pacientov s aplastickou anémiou spojenou s prítomnosťou klonu PNH. Medzi faktory ovplyvňujúce prognózu ochorenia patrí účinnosť imunosupresívnej liečby a pravdepodobnosť klonálnej evolúcie, v poslednom čase sa pozornosť venuje skracovaniu dĺžky telomér v krvinkách.

1

1 KGBUZ „Krasnojarský medziokres klinická nemocnicač. 7"

2 Krasnojarská štátna lekárska univerzita pomenovaná po profesorovi V.F. Voino-Yasenetsky“ z Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie

Článok uvádza prípad úspešná liečba pacient so superťažkou formou aplastickej anémie v kombinácii s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou a chronickou hemolýzou. Zaujímavosťou klinického prípadu je, že pacient bol súčasne liečený pre ťažkú ​​intravaskulárnu hemolýzu spôsobenú paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou a ťažkú ​​formu aplastickej anémie. Vzhľadom na závažnosť intravaskulárnej hemolýzy pred a po výkone alogénnej transplantácie kostnej drene pacient absolvoval krátky indukčný cyklus liečby Solirisom (Eculizumab) 600 mg/deň do žily D-8, D-1, D+10. Alogénna transplantácia kostnej drene pacienta bola vykonaná od súrodenca (sestra). V súčasnosti je fungovanie štepu uspokojivé, bez potreby rastových faktorov a náhradných krvných transfúzií. Neboli pozorované žiadne prejavy reakcie štepu proti hostiteľovi a pokračovala imunosupresívna liečba cyklosporínom A.

aplastická anémia

paroxyzmálna nočná hemoglobinúria

transplantácia kostnej drene (bmt)

krvné choroby

2. Kulagin A.D. Aplastická anémia: imunopatogenéza, klinický obraz, diagnostika, liečba / A.D. Kulagin, I.A. Lisukov, V.A. Kozlov. – Novosibirsk: Nauka, 2008. – 236 s.

3. Vývoj aplastickej anémie: prečo a čo robiť? [Elektronický zdroj]. – Režim prístupu: http://asosudy.ru/anemiya/razvitie-aplasticheskoj-anemii (dátum prístupu: 28.06.2017).

4. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V. atď Národné klinické usmernenia o diagnostike a liečbe paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie / A.D. Kulagin, I.A. Lisukov, V.V. Ptushkin // Onkohematológia. – 2014. – č. 2. – S. 3-11.

5. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria: Informačná a prehľadová brožúra pre hematológov / ed. Kulagina A.D. – Vedecká spoločnosť medicínske inovácie. –Moskva: Literatúra, 2015. – 29 s.

6. Kelly R. Patofyziológia paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie a liečba ekulizumabom / R. Kelly, S. Richards, P. Hillman, A. Hill // Ther. Clin. Risk Manag. – 2009. – V.2009:5. – S. 911-921.

7. Parker C.J. Zlyhania syndrómu kostnej drene: paroxyzmálna nočná hemoglobinúria / C.J. Parker // Hematol. Oncol. Clin. Severná Am. – 2009; 23: 333-46.

8. Hillmen P. Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť trvalej liečby ekulizumabom u pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou / P. Hillmen, P. Muus, A. Roth et al. // Br. J. Haemotol. – 2013. –162(1). – S. 62-73.

Túto chorobu prvýkrát opísal v roku 1888 Paul Ehrlich. Názov aplastická anémia navrhol v roku 1904 Chauford. Frekvencia ročného výskytu ochorenia je od 6 do 13 prípadov na 1 000 000 obyvateľov. Aplastická anémia (AA) je ochorenie krvi, pri ktorom sa pancytopénia tvorí v dôsledku inhibície hematopoézy kostnej drene. Imunitná agresia zameraná na hematopoetické progenitorové bunky v dôsledku aktivity T-lymfocytov a zabijakov je hlavným mechanizmom porúch krvotvorby pri aplastickej anémii. Dochádza k nadprodukcii cytokínov, ktoré potláčajú krvotvorné bunky a stimulujú aktiváciu T-lymfocytov. Pri mikropreparáciách kostnej drene pri aplastickej anémii je zaznamenaná úplná devastácia kostnej drene, existujú malé ložiská hematopoézy. Mikroprostredie kostnej drene hrá hlavnú úlohu vo vývoji hematopoetických buniek a vo fungovaní kostnej drene, ktorá zase závisí od siete mikrocirkulácie mozgu. Hustota ciev kostnej drene (hustota mikrocirkulácie) u pacientov s aplastickou anémiou je nízka. To hrá úlohu v patofyziológii zlyhania mozgu. Je možné, že použitie proangiogénnych činidiel pri liečbe aplastickej anémie bude hrať úlohu pri obnove funkcie kostnej drene.

Liečba aplastickej anémie:

1. Terapia zameraná na obnovu kostnej drene.
2. Substitučná liečba krvnými zložkami, liečba a prevencia infekčných komplikácií.
3. Doplnková liečba aplastickej anémie

• steroidy;
• splenektómia;
• Faktory stimulujúce kolónie.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH) – Harleyova choroba, Marchiafava-Micheliho choroba, Strübing-Marchiafava choroba – je získané, progresívne systémové ochorenie, pri ktorom sa pozoruje intravaskulárna hemolýza. Výskyt PNH dosahuje približne 1 prípad na 1 000 000 obyvateľov ročne. Dôvodom je somatickú mutáciu v kmeňovej bunke vzniká celková cytopénia so zapojením krvných doštičiek a leukocytov do procesu. Vytvára sa trombóza, je narušená činnosť mnohých orgánov, vrátane fyziologického a imunitného zlyhania kostnej drene. Malo by sa pamätať na to, že by ste mali odlišná diagnóza paroxyzmálna nočná hemoglobinúria u pacientov s cytopéniou. Keďže získaný deficit krvotvorných buniek možno rozlíšiť medzi ochoreniami, ako je aplastická anémia, poroxyzmálna nočná hemoglobinúria, myelodysplastický syndróm, ako aj vekom podmienená degenerácia kostnej drene. zdravých ľudí a syndrómy s nenádorovým procesom, je potrebné vždy, keď je to možné, objasniť patogenetickú mutáciu pri syndróme hematopoetického deficitu pomocou sekvenovania.

Existujú tri formy paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie:

• Klasická forma so známkami hemolýzy.
• PNH u pacientov s aplastickou anémiou.

Subklinická forma ochorenia u pacientov bez klinických a laboratórnych príznakov hemolýzy, ale v prítomnosti malého klonu buniek s príznakmi paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie.

Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie, prezentovaná skôr: transfúzie krvných zložiek, liečba hemolýzy, nedostatok železa, stimulátory vývoja mladých foriem červených krviniek, protizápalové lieky. Terapia bola predovšetkým symptomatická a polyaktívna.

Alogénna transplantácia kostnej drene (BMT) je v súčasnosti jedinou radikálnou liečbou paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie. BMT je spojená s vysokou mortalitou a komplikáciami. Okrem toho v období po transplantácii niekedy dochádza k obnove klonu PNH a relapsu paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie.

Kvôli vysoké riziko rozvoja komplikácií sa allo-BMT vykonáva pre hematopoetickú apláziu (AA/PNH a AA/subklinická PNH), ako aj pre malígnu klonálnu transformáciu paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie na myelodysplastický syndróm, akútna leukémia.

K dnešnému dňu jediný účinný liek Patogénnou terapiou paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie je ekulizumab (Soliris®, AlexionPharmaceuticals, Cheshire, CT). Eculizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na komplement, čo zabraňuje štiepeniu skupiny C komplementu, čím inhibuje tvorbu komplexu atakujúceho membránu. Účinnosť receptu bola preukázaná len u pacientov, ktorí podstúpili transfúziu krvi alebo jej zložiek. Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí sú nosičmi alebo majú aktívna forma infekcie meningokokovou neissériou s vrodeným nedostatkom komplementu. Je tiež potrebné používať liek opatrne u pacientov s renálnou a hepatálnou insuficienciou. Hoci existujú správy o úspešnom použití ekulizumabu u pacientov s chronickou zlyhanie obličiek. Predpisovanie Solirisu pacientom s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou znižuje riziko trombózy, hemolytických komplikácií, zmierňuje výskyt pľúcnej hypertenzie, slabosti a záchvatov apnoe. Liek nemá vplyv na aplastický symptóm pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii. Liek sa odporúčal používať u pacientov, vrátane pacientov starších ako 65 rokov, s opatrnosťou u dospievajúcich vo veku 12-17 rokov.

Liečba pozostáva z indukčnej fázy (600 mg IV počas 4 týždňov) a udržiavacej fázy (900 mg IV počas 5. týždňa a potom každých 14 dní). Soliris je bezpečný, keď dlhodobé užívanie a môže významne znížiť výskyt komplikácií a mortalitu u pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou. V súčasnosti sa ekulizumab používa u pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou v prítomnosti trombotických komplikácií, chronickou hemolýzou s dysfunkciou orgánov a systémov, závislosťou od transfúzií v dôsledku chronickej hemolýzy, graviditou u pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou.

Aplastická anémia sa podľa epidemiologických štúdií vyskytuje v Európe, Severná Amerika, Ďaleký a Stredný východ. Aplastická anémia je v Kórei pomerne bežná. V európskych krajinách je prevalencia aplastickej anémie 2 prípady na 1 milión obyvateľov za rok, pričom tento ukazovateľ kolíše v závislosti od konkrétnej krajiny od 0,6 do 3 a viac na 1 milión obyvateľov za rok. Aplastická anémia je často spojená s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou (PNH). Klon paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie u pacientov s aplastickou anémiou sa nachádza v 50 %. Aplastická anémia v kombinácii s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou sa pozoruje v 2-4 prípadoch na 1 milión obyvateľov za rok.

Prezentujeme klinický prípad diagnózy a úspešnej liečby pacienta so superťažkou aplastickou anémiou v kombinácii s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou.

Pacient M.Ya.V., narodený v roku 1993

Diagnóza: Získaná idiopatická aplastická anémia, ťažká forma. Kurz kombinovanej imunosupresívnej liečby (tymoglobulín-22.01-26.01.16) + cyklosporín A). Alogénna súvisiaca transplantácia kostnej drene (14. 6. 2016).

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (12.2015). Chronická intravaskulárna hemolýza.

Komplikácie: Prechodná liekmi indukovaná nefrotoxicita (CsA). Sekundárna hemosideróza.

Debut choroby od augusta 2015 - objavenie sa silnej dlhej menštruácie až 7 dní, subkutánne krvácania z drobných poranení, napr. zdravotná starostlivosť neuplatnil. Od novembra 2015 výskyt krvi v stolici.

Dňa 8.12.2015 bola pacientka urgentne hospitalizovaná na hematologickom oddelení KMCH č.7 v Krasnojarsku. IN klinický obraz závažný anemický syndróm (závažná celková slabosť, únava, závraty, dýchavičnosť pri chôdzi a fyzická aktivita); hemoragický syndróm (menametrorágia, subkutánne krvácania, krv v stolici).

V hemograme erytrocyty 1,32*10 12 /l, retikulocyty 72,5% 0, sférocytóza, agregácia erytrocytov, hemoglobín 49 g/l, trombocyty 16*10 9 /l, leukocyty 2,66*10 9 /l, segmentované stab. %, lymfocyty 87 %, monocyty 7 %, ESR 52 mm/h. Myelogram: bodka s výrazne zníženou celularitou. Megakaryocyty sa nenašli v punktáte. Nie sú tam žiadne výbuchy. Coombsov test (priamy, nepriamy) - negatívny. IN biochemická analýza krv: Laktátdehydrogenáza - 1194,0 U/l (N do 450 U/l), celkový bilirubín 22,2 mmol/l (priamy - 5,6 mmol/l, nepriamy 16,6 mmol/l). Trefinová biopsia: zmeny odrážajú hypopláziu hematopoézy kostnej drene. PNH klon bol detegovaný: medzi granulocytmi (FLAER-CD24) - 52,72 %, medzi monocytmi (FLAER-CD14) - 58 %, na erytrocytoch 11 %.

Na základe histologických, cytologických, enzýmovo viazaných imunosorbentových typizačných štúdií bola teda stanovená diagnóza: Najprv bola identifikovaná získaná idiopatická aplastická anémia, superťažká forma/paroxyzmálna nočná hemoglobinúria.

Bola realizovaná substitučná liečba - hemokomponentná terapia (transfúzia suspenzie erytrocytov č. 4, trombocytový koncentrát č. 40), symptomatická liečba.

V decembri 2015 pacientku v neprítomnosti konzultoval profesor vo Výskumnom ústave detskej onkológie, hematológie a transplantológie (DOGiT) pomenovaný po ňom. R.M. Gorbačovová (Petrohrad), MUDr. PEKLO. Kulagin: Odporúča sa HLA typizácia pacienta a súrodenca. Ale v tom čase bol súrodenec (sestra) v 7. mesiaci tehotenstva. Podľa výsledkov typizácie sú pacientka a jej sestra úplne kompatibilné.

V januári a marci 2016 prebehli opakované korešpondenčné konzultácie vo Výskumnom ústave psov a telekomunikácií a techniky pomenovanom po. R.M. Gorbačova, Petrohrad: po pôrode a ukončení je indikovaná alogénna transplantácia kostnej drene dojčenie od príbuzného darcu. Vzhľadom na závažnosť intravaskulárnej hemolýzy je na zníženie rizika alogénnej transplantácie kostnej drene indikovaný krátky indukčný cyklus liečby ekulizumabom.

Pacientka pred alogénnou transplantáciou kostnej drene opakovane absolvovala ústavnú liečbu na hematologickom oddelení KMCH č. 7 v Krasnojarsku, kde bola realizovaná hemokomponentná terapia (transfúzie suspenzie červených krviniek, trombocytového koncentrátu).

Pri ďalšej hospitalizácii v januári 2016 bola podaná kúra ATG (tymoglobulín 800 mg/kúra) + GCS. Pacient terapiu znášal uspokojivo, neboli žiadne známky sérovej choroby. Od marca 2016 začala užívať cyklosporín A v dávke 400 mg/deň, znášanlivosť je uspokojivá.

Hospitalizácia na oddelení transplantácie kostnej drene PSPbSMU pomenovaná po. Akademik I.P. Pavlov Vedecký výskumný ústav psov a telekomunikácií pomenovaný po. R.M. Gorbačova - 6. 6. 2016 Darca: sestra narodená v roku 1988, plne kompatibilná v systéme HLA s veľkou a menšou inkompatibilitou v ABO-AII>BIII).

Kondicionačný režim: fludarabín 240 mg intravenózne, busulfán 520 mg per os, tymoglobulín 326 mg intravenózne. Profylaxia štepu proti hostiteľovi (GVHD): cyklosporín 1560 mg intravenózne, metotrexát 60 mg intravenózne. Prevencia chronickej intravaskulárnej hemolýzy - ekulizumab 600 mg/deň intravenózne D-8, D-1, D+10. 06/14/16 Bola vykonaná alogénna transplantácia kostnej drene. Pacient podstúpil kondičný režim a bez komplikácií podstúpil transplantáciu transfúzie. Počas skorého potransplantačného obdobia sa pozorovali komplikácie: toxická hepatitída 2. štádia na pozadí podávania metotrexátu sa terapia hepatoprotektormi uskutočňovala s pozitívnou dynamikou; febrilná neutropénia, odpoveď na tienam.

Obnova periférnej krvi: leukocyty >1x109 /l/D+24; neutrofily >0,5x109/l/D+19, krvné doštičky >50x109/l/D+20. Punkcia kostnej drene: D+28 - normocelulárna kostná dreň, prítomné sú všetky klíčky, karyotyp 46.XX, darcovský chimérizmus 90-97%; D+43/D+62 - v myelograme sú zastúpené všetky zárodky, kompletný darcovský chimérizmus (97 %). Štúdia klonu PNH: ​​D+24 - minoritný klon je zachovaný medzi granulocytmi (FLAER-CD24) - 0,01%, medzi monocytmi (FLAER-CD14) - 0,01%; laboratórium a klinické prejavy Nedochádza k intravaskulárnej hemolýze. D+43 - klon PNH nie je detegovaný medzi monocytmi a granulocytmi, medzi erytrocytmi je minoritný (CD59 - 0,55 %). D+65 - nedetegované medzi monocytmi a granulocytmi, minoritné medzi erytrocytmi (CD59 - 0,30 %).

CD+23 sa prenieslo na perorálny cyklosporín A 200 - 250 mg/deň. Nezistili sa žiadne známky akútneho ochorenia štep verzus hostiteľ. Ambulantný pacient pokračoval v užívaní antimikrobiálnych, antibakteriálnych, antifungálne lieky, aby sa predišlo infekčným komplikáciám, v predpísanej dávke. Pacient bol týždenne pozorovaný hematológmi v Krasnojarsku, monitorovali sa krvné testy a biochemické parametre, upravovala sa dávka cyklosporínu A.

V septembri 2016 bola pacientka na rutinnom vyšetrení a liečbe na oddelení BMT pre dospelých Gynekologicko-traumatologického ústavu pomenovanom po. R.M. Gorbačova, Petrohrad. Punkcia kostnej drene (D+97): normocelulárna kostná dreň, sú prítomné všetky klíčky, kompletný darcovský chimérizmus (90-97 %). Hemogram: erytrocyty 3,31 * 10 9 / l, hemoglobín 105 g / l, retikulocyty 1,24% 0, krvné doštičky 165 * 10 9 / l, leukocyty 2,5 * 10 9 / l, neutrofily 71,8%. Skúmanie PNH klonu (D+98): PNH klon nebol detekovaný.

Fungovanie štepu je uspokojivé, bez potreby rastových faktorov alebo náhradných krvných transfúzií. Nevyskytli sa žiadne prejavy reakcie štepu proti hostiteľovi, pokračovala imunosupresívna liečba cyklosporínom A (125 mg/deň), dávka bola znížená pre organickú toxicitu (hyperkreatininémia).

Opakované plánované vyšetrenie od novembra 2016 na oddelení transplantácie kostnej drene pre dospelých IDGiT pomenované po. R.M. Gorbačova, Petrohrad. Punkcia kostnej drene (D+153): kostná dreň má strednú celulárnosť, sú prítomné všetky klíčky. Hemogram: červené krvinky 3,58 * 10 9 / l, hemoglobín 116 g / l, retikulocyty 2,31% 0, krvné doštičky 162 * 10 9 / l, leukocyty 3,3 * 10 9 / l, neutrofily 65,9%. Štúdia PNH klonu (D+157): PNH klon nebol detekovaný. Fungovanie štepu je uspokojivé, bez potreby rastových faktorov a náhradných krvných transfúzií. Krvná skupina darcu. Nie sú žiadne prejavy reakcie štepu proti hostiteľovi, pokračuje imunosupresívna liečba cyklosporínom A. Pacient je naďalej sledovaný hematológmi na oddelení transplantácií kostnej drene pre dospelých IDHiT pomenovaného po ňom. R.M. Gorbačova z Petrohradu a hematológov mesta Krasnojarsk.

Diskusia. Aplastická anémia a paroxyzmálna nočná hemoglobinúria sú dve progresívne systémové ochorenia, ktoré sú spojené s vysokou mortalitou. Veľké percento pacientov s diagnózou tejto patológie zomiera do 5 rokov. Nášmu pacientovi vo veku 22 rokov bola diagnostikovaná superťažká forma AA s veľkým PNH klonom a chronickou intravaskulárnou hemolýzou, ktorá je podľa literatúry spojená s vysokým percentom letálnych trombotických komplikácií. Pacient nepociťoval žiadny efekt z použitia hemokomponentnej alebo kombinovanej imunosupresívnej liečby (tymoglobulín + cyklosporín A). V hemograme zostal výrazný anemický, hemoragický syndróm, hlboká pancytopénia a známky intravaskulárnej hemolýzy. Jedinou možnou liečebnou metódou u tohto mladého pacienta v tejto situácii bola alogénna BMT v kombinácii s využitím patogenetickej terapie PNH high-tech liekom – eculizumabom. V oddelení TCM PSPbSMU pomenovanom po. Akademik I.P. Pavlov Vedecký výskumný ústav psov a telekomunikácií pomenovaný po. R.M. Gorbačova, pacient bol liečený: zavedením ekulizumabu 600 mg denne intravenózne č. 3, po ktorom nasledovala alogénna BMT od príbuzného darcu, čo nakoniec viedlo k uzdraveniu pacienta. Pacient prestal anemický, hemoragický syndróm, znormalizoval sa krvný obraz, príznaky hemolýzy zmizli, PNH-klon nebol zistený.

Včasná, vysoko kvalifikovaná diagnostika, moderný prístup pri liečbe tohto ochorenia, za predpokladu uspokojivého výsledku procesu u pacienta, so zlepšením klinického stavu a priaznivou prognózou zdravia.

Bibliografický odkaz

Kuznetsova E.Yu., Syrtseva E.B., Olkhovik T.I., Mikhalev M.A., Sokolova-Popova T.A., Savyak L.M. KLINICKÝ PRÍPAD ÚSPEŠNEJ LIEČBY PACIENTA S APLASTICKOU ANÉMIOU A PAROXYSMÁLNOU NOKÁLNOU HEMOGLOBINÚRIOU LIEKOM SOLIRIS V PRED- A POTRANSPLANTAČNOM OBDOBÍ // Súčasné problémy veda a vzdelanie. - 2017. - č. 5.;
URL: http://site/ru/article/view?id=26773 (dátum prístupu: 22.02.2020).

Dávame do pozornosti časopisy vydávané vydavateľstvom „Akadémia prírodných vied“

V tejto skupine pacientov sa nevyskytuje familiárna tendencia k anémii, žiadne sprievodné vrodené anomálie a žiadne poruchy v novorodeneckom období. Aplastická anémia sa môže vyskytnúť v akomkoľvek veku u detí a dospelých; niekedy môže byť spojená so špecifickou intoxikáciou alebo infekciou, ale často sa takáto súvislosť nepozoruje a potom sa anémia považuje za „idiopatickú“.

Niektoré lieky, ako je 6-merkaptopurín, metotrexát, cyklofosfamín a busulfán, majú predvídateľnú, od dávky závislú schopnosť potláčať kostnú dreň. Ak táto depresia pokračuje, povedie to k aplázii kostnej drene, ktorá zvyčajne rýchlo ustúpi po vysadení lieku. Tieto lieky poškodzujú normálne bunky kostnej drene rovnakým mechanizmom, akým inhibujú rast leukemických buniek. Biochemické princípy ich pôsobenia sú celkom dobre študované. Do tejto kategórie patrí aj radiačné poškodenie kostnej drene.

Iné lieky, ako je chinín, chloramfenikol, fenylbutazón a antikonvulzíva používané v normálnych terapeutických dávkach, môžu spôsobiť hlbokú apláziu kostnej drene u veľmi malého počtu ľudí a túto apláziu nemožno vopred predvídať. Často je nezvratný a približne polovica pacientov zomrie. Do tejto kategórie patrí aj intoxikácia insekticídmi ako DDT a niektorými organickými rozpúšťadlami. Často nie je jasné, či môže byť anémia spojená s konkrétnym liekom. Nevyhnutná podmienka pre takéto spojenie je užívanie liekov za posledných 6 mesiacov. Najznámejším a najštudovanejším z nich je chloramfenikol. Tento liek je na vrchole zoznamu známych etiologických agens v skupine pacientov so získanou aplastickou anémiou opísanou Scottom a spol. av rovnakých skupinách chorých detí podľa Shahidiho. Gurman pozoroval 16 prípadov v Sydney počas 8 rokov, v ktorých sa predpokladalo, že ochorenie súvisí s užívaním chloramfenikolu. Absolútny výskyt fatálnej získanej aplastickej anémie v populáciách bez známej expozície akýmkoľvek nebezpečným liekom a známej expozície rôznym liekom vrátane chloramfenikolu.

Liečba chloramfenikolom zvyšuje pravdepodobnosť vzniku aplastickej anémie 13-krát, ale je tiež zrejmé, že toto zvýšenie je malé. Pri iných liekoch je riziko ešte nižšie. Britský výbor pre bezpečnosť liekov však odporúča, aby sa chloramfenikol používal systémovo pri všetkých ochoreniach okrem brušného týfusu a hemofilovej chrípky, meningitídy, len po starostlivom klinickom a rutinnom klinickom hodnotení. laboratórny výskum, čo naznačuje, že iné antibiotikum nebude postačujúce. Nikdy by sa nemal používať systémovo na jednoduchú infekciu.

Mechanizmus vzniku aplastickej anémie pod vplyvom chloramfenikolu je nejasný. Výskyt aplastickej anémie nesúvisí s dávkou alebo dĺžkou liečby, ani sa nedá vysvetliť nedostatočným vylučovaním u citlivých jedincov. In vitro možno preukázať inhibíciu syntézy nukleových kyselín v normálnych bunkách kostnej drene, ale iba pri koncentráciách liečiva, ktoré prevyšujú koncentrácie používané in vivo. Bolo navrhnuté, že malé množstvá chloramfenikolu môžu byť konzumované v mlieku od kráv liečených na mastitídu a že tieto malé množstvá môžu senzibilizovať kostnú dreň na následné terapeutické dávky. Predpokladalo sa tiež, že existuje ešte neobjavený synergizmus s inými liekmi, ktoré sú pravdepodobne neškodné, ak sa používajú samostatne. Pri diskusii o etiológii pancytopenickej letálnej aplázie spôsobenej chloramfenikolom je potrebné poznamenať, že významná časť pacientov, ktorí dostávajú tento liek, pociťuje úplne inú, reverzibilnú a od dávky závislú supresiu kostnej drene. U 10 z 22 pacientov užívajúcich chloramfenikol sa našli viaceré veľké vakuoly v skorých erytroblastoch kostnej drene, čo bolo často sprevádzané poklesom počtu červených krviniek a retikulocytov. Tieto zmeny zmiznú týždeň po vysadení lieku. Zdá sa, že ich vývoj je uľahčený zvýšenými dávkami, oneskoreným plazmatickým klírensom a zrýchlenou erytropoézou. Rovnaké vakuoly možno pozorovať pri nedostatku fenylalanínu alebo riboflavínu.

Pokiaľ ide o etiológiu iných aplázií vyvolaných liekmi, vždy existovalo pokušenie predpokladať pôsobenie imunitných mechanizmov, napríklad lieku - hapténu. Tieto mechanizmy však neboli nikdy preukázané. Len v jednej klinickej situácii, konkrétne pri reakcii štepu proti hostiteľovi u imunologicky nekompetentných dojčiat, ktoré dostali transfúziu, sa zistil imunologický pôvod aplastickej anémie. Vývoj závažnej anafylaktoidnej reakcie po náhodnom opätovnom vystavení DDT u citlivého pacienta tiež naznačuje imunitný mechanizmus. Newwig navrhol tri vysvetlenia aplázie vyvolanej liekmi: a) priama a toxický účinok na bunkách kostnej drene, napríklad po chronickej pracovnej expozícii benzénu; b) skutočná alergia, ktorej prejavy sa vyskytujú rýchlo po kontakte s malou dávkou; c) dlhodobý kontakt s veľkými dávkami, t. j. „alergia na vysoké dávky“. Toto je najbežnejšia forma. Autor to vysvetľuje predovšetkým poškodením bunkové membrány. Môže byť tiež podozrenie na genetickú predispozíciu, čo naznačuje prípad krvnej dyskrázie po expozícii chloramfenikolu u jednovaječných dvojčiat. Prehľadové články o aplastickej aplastickej anémii Newwiga vyvolanej liekmi boli nedávno publikované v časopise Lancet.

Podobné problémy vznikajú v súvislosti s vírusovou infekciou, ktorá predchádza rozvoju aplastickej anémie. Tento jav bol dobre študovaný pri infekčnej hepatitíde. Aplastická anémia sa vyvinula u 5 pacientov vo veku 4 až 19 rokov 1-7 týždňov po nástupe hepatitídy. Bolo opísaných niekoľko podobných prípadov, vrátane 3 prípadov od Schwartza a kol. Títo autori poznamenali, že pri infekčnej hepatitíde často dochádza k dočasnému zníženiu počtu granulocytov, krvných doštičiek a hemoglobínu a že progresívne zmeny vedúce k aplázii kostnej drene u veľmi malého počtu pacientov môžu predstavovať pokračovanie celého procesu, pravdepodobne v závislosti od genetická predispozícia. Tu môžete vidieť analógiu s intoxikáciou chloramfenikolom. Pancytopénia s prechodnou hypopláziou kostnej drene bola tiež opísaná v súvislosti s množstvom infekcií spôsobených RNA vírusmi, vrátane vírusov rubeoly a mikrovírusov chrípky, vírusov parainfluenzy, mumpsu a vírusov osýpok. Dve experimentálne vírusové infekcie u myší, t.j. MVH-3 a kmeň Trinidad venezuelskej konskej encefalitídy spôsobujú pancytopéniu a hypopláziu kostnej drene a vírus možno kultivovať z kostnej drene. Rovnako ako pri iných príčinách aplastickej anémie sa predpokladá autoimunitný proces.

Približne v polovici prípadov získanej aplastickej anémie nie je možné nájsť žiadnu anamnézu závažnej predchádzajúcej infekcie alebo expozície toxickým látkam. Wolf publikoval veľký materiál, vrátane 334 prípadov získanej pancytopénie a v 191 prípadoch, teda 57,2 %, bola anémia uznaná za idiopatickú.

V Gurmanovom materiáli bol relatívny počet pacientov s idiopatickou anémiou menší, teda 28 zo 104, ktorí trpeli získanou apláziou. V 5 zo 17 prípadov podľa Shahidiho a v 5 z 9 prípadov podľa Desposita bola anémia idiopatická. Zatiaľ nie je jasné, či sú ochorenia v týchto prípadoch spôsobené infekciou neidentifikovaným vírusom. Zdá sa, že prinajmenšom niektoré idiopatické prípady spadajú do špeciálnej skupiny, ktorá by sa mohla nazývať preleukémia alebo leukémia v aplastickej fáze.

Mehlhorn et al opisujú 6 detí, u ktorých boli diagnostikované silné, nespochybniteľné dôkazy aplastickej anémie vo veku od 1 roka 11 mesiacov do 6 rokov, ale u všetkých týchto detí sa následne vyvinula akútna lymfoblastická leukémia vo veku 9 týždňov až 20 mesiacov. Týchto 6 pacientov malo jeden spoločný znak – rýchlejšie ako zvyčajne terapeutický účinok v porovnaní s aplastickou anémiou s počiatočnou liečbou kortikosteroidmi. Gurman zaznamenal to isté a tento účinok sme pozorovali aj v jednom prípade, keď sa akútna lymfoblastická leukémia vyvinula po 3 mesiacoch. Táto rýchla odpoveď pancytopénie na liečbu samotnými kortikosteroidmi sa výrazne líši od obvyklej nedostatočnej odpovede v iných prípadoch aplastickej anémie. Je potrebné poznamenať, že bola opísaná podobná leukemická transformácia aplastickej anémie spôsobenej benzénom a chloramfenikolom.

Príznaky získanej aplastickej anémie

Získaná aplastická anémia je charakterizovaná približne rovnakými príznakmi a objektívnymi znakmi ako konštitučná forma, ale chýba pigmentácia, nízky vzrast a vrodené anomálie kostra resp vnútorné orgány. Vekové rozpätie, v ktorom sa ochorenie vyskytuje, je širšie, možno s výnimkou aplázie spôsobenej chloramfenikolom, v ktorej „vrchol“ maximálneho výskytu leží medzi 3. a 7. rokom. 43 % pacientov so získaným ochorením u veľkého Wolfa: a 67 % vo veľkom gurmánskom súhrne malo v anamnéze kontakt, niekedy opakovaný, zvyčajne počas predchádzajúcich 6 mesiacov, s liekmi alebo chemikáliami, o ktorých je známe, že sú náchylné na aplastickú anémiu.

Newman a spoluautori opísali 14 detí s idiopatickou pancytopéniou a poznamenali, že okrem troch hlavných príznakov - anémie, horúčky a purpury, existujú dôležité negatívne príznaky, t. j. absencia hepatosplenomegálie, lymfadenopatie, vredov v ústach a žltačky. Možno však pozorovať purpuru ústnej sliznice a krvácanie z ďasien. Niekedy sa môže vyskytnúť zápalová lymfadenopatia spojená s lokálnou sepsou.

Ak má dieťa červený moč, potom treba predpokladať vývoj paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie.

Laboratórna diagnostika

Obraz periférnej krvi je približne rovnaký ako pri konštitučnej forme, ale neutropénia je hlbšia, niekedy sa blíži k agranulocytóze. Okrem toho je výraznejšia aplázia kostnej drene, ktorá pozostáva takmer výlučne z tukových oblastí zbavených hemických buniek. U 5 – 90 % erytroidných progenitorov stále prítomných v kostnej dreni sa pozorujú megaloblastické zmeny a iné príznaky „dyserytropoézy“. U pacientov s inverznou supresiou kostnej drene v závislosti od dávky spôsobenou chloramfenikolom sa v kostnej dreni pozoruje vakuolizácia erytroidných a myeloidných prekurzorov, podobne ako to možno pozorovať pri deficite fenylalanínu. Hladina fetálneho hemoglobínu môže byť zvýšená v rovnakej miere ako pri konštitučných formách, ale menej trvalo. Hladiny nad 400 μg% (alebo 5%) sa považovali za indikáciu lepšej prognózy získanej choroby, ale analýza novších prípadov liečených v tom istom ústave tieto zistenia nepotvrdila, pravdepodobne v dôsledku použitia inej metódy.

Aminaciduria, pozorovaná u približne polovice pacientov s konštitučnou formou, chýba a nedochádza k oneskoreniu kostného veku.

Viac ako polovica dospelých pacientov trpiacich týmto ochorením má lymfopéniu a hypogamaglobulinémiu so subnormálnymi hladinami IgG.

Pridružená hemolýza, vrátane paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie. U niektorých pacientov s aplastickou anémiou je životnosť erytrocytov skrátená. To naznačuje, že defekt v erytrocytoch je niekedy nielen kvantitatívny, ale aj kvalitatívny. V tomto prípade možno pozorovať zvýšenú sekvestráciu v slezine. Retikulocytóza, ktorá by v tomto prípade mala byť, je zvyčajne vylúčená kvôli aplázii kostnej drene. V niektorých prípadoch je obsah haptoglobínu znížený. Jednou z príčin hemolýzy pri tomto ochorení je nezvyčajná kombinácia paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (PNH) a aplastickej anémie. Tento syndróm treba predpokladať, ak má pacient s aplastickou anémiou zvýšený bilirubín alebo spontánnu retikulocytózu. Diagnóza je potvrdená testom sérovej kyslej hemolýzy (SHA) na PNH, ako aj testami na hemosiderinúriu. V niektorých prípadoch možno PNH zistiť len vyšetrením najcitlivejšej populácie erytrocytov, t.j. retikulocytov a mladých erytrocytov, získanej opatrným pipetovaním vrstvy pod zrazeninou leukocytov a krvných doštičiek po odstredení 20-35 ml krvi pri 500 G.

Zvyčajne sa pri tomto syndróme zisťuje PNH na pozadí aplastickej anémie, často po tom, čo sa erytropoéza do určitej miery obnoví. V niekoľkých prípadoch bola pozorovaná opačná sekvencia, t. j. na pozadí PNH sa vyvinulo závažné alebo fatálne zlyhanie kostnej drene. Lewis a Days systematicky testovali všetkých svojich pacientov s aplastickou anémiou a zistili, že 7 zo 46 (15 %) malo laboratórne kritériá pre PNH. U 2 z nich sa následne vytvoril typický obraz PNH. Pri prístupe k tejto problematike z iného uhla pohľadu autori zistili, že najmenej 15 zo 60 pacientov s PNH malo spočiatku známky aplázie. PNH je zvyčajne ochorenie dospelých mužov. Zdá sa však, že forma, ktorá sa vyskytuje pri aplázii, sa vyskytuje v mladšom veku a môže postihnúť deti. Gardner pozoroval 11 takýchto pacientov, vrátane 6 až 25-ročných, 2 pacienti mali 7 a 9 rokov. Títo dvaja boli chlapci. Mali aplastickú anémiu predtým, ako diagnóza PNH trvala 2 roky a 5 rokov.

Zaujímavosťou tohto kombinovaného syndrómu je, že aplastická anémia môže byť Fanconiho typu, môže byť získaná po kontakte s chloramfenikolom, trankvilizérmi, insekticídmi, herbicídmi a inými látkami alebo môže byť idiopatická. Lewis a Days sa domnievajú, že primárny vzťah je medzi apláziou kostnej drene a PNH, a nie medzi etiologickými faktormi spôsobujúcimi poškodenie kostnej drene a PNH. Obaja títo autori, ako aj Gardner a Bloom predpokladajú, že v období aplázie dochádza k somatickej mutácii kmeňových buniek kostnej drene, čo vedie k objaveniu sa sekundárneho klonu patologických erytrocytov inherentných PNH, ktoré začínajú byť vznikajúce pri následnej regenerácii kostnej drene. Je potrebné dodať, že hoci je charakteristický defekt v PNH koncentrovaný v erytrocytoch, granulocyty sú tiež zmenené. Metóda "okna kože" ukazuje zníženie ich fagocytárnej aktivity a aktivity alkalickej fosfatázy. Naproti tomu pri nekomplikovanej aplastickej anémii je aktivita alkalickej fosfatázy v granulocytoch zvyčajne zvýšená.

Liečba

Liečba je v zásade rovnaká ako pri konštitučnej aplastickej anémii, je však potrebné zabezpečiť, aby bol zastavený všetok kontakt s liekom alebo toxickou látkou, ak je známa. Opätovná expozícia môže spôsobiť smrteľnú recidívu u pacientov, ktorí prekonali prvý záchvat aplázie, a môže dokonca vyvolať fatálny anafylaktický šok.

Podporné opatrenia zahŕňajú aj krvné transfúzie, kým je anémia dostatočne závažná na to, aby spôsobila symptómy, zvyčajne pri hladine hemoglobínu 4-6 g%. Masa červených krviniek sa používa nielen na liečbu zjavného krvácania, ale treba sa snažiť zvýšiť hladinu na 8-9 g%. Vyššie hladiny hemoglobínu vedú k závažnejšej inhibícii erytropoézy. Trombocytopenické krvácanie sa lieči rýchlymi infúziami plazmy bohatej na krvné doštičky alebo koncentrátov krvných doštičiek (4 jednotky/m2). Treba sa vyhnúť intramuskulárnym injekciám. Pri všetkých procedúrach sa musí dodržiavať prísna asepsa a infekcie sa musia energicky liečiť baktericídnymi antibiotikami. Keďže neutropénia je zvyčajne obzvlášť závažná pri získaných formách aplastickej anémie, počas neutropenickej fázy môžete použiť špeciálny neutropenický režim: vyplachovanie úst 0,1% roztokom hibitanu 4-krát denne po jedle (vyrobené z čistého antiseptika bez detergentov a farbív ); mazanie nosných dierok naseptínovou masťou 3-krát denne; denný kúpeľ. Namažte ďasná 1% hibitanovým zubným gélom 2-krát denne (namiesto čistenia zubov). Keď sú pacienti v nemocnici, je potrebný určitý druh izolácie s reverzibilnou bariérou, aby sa znížilo riziko infekcie nemocničnou mikroflórou. Je potrebné sa úplne vyhnúť profylaktickej systémovej antibiotickej liečbe, pretože zvyšuje náchylnosť na plesňové infekcie a infekcie rezistentné na antibiotiká. Začínajúca infekcia sa môže prejaviť zvýšeným sklonom ku krvácaniu. S infekciou sa nielen znižuje počet krvných doštičiek, ale zvyšuje sa aj hemoragická tendencia pre daný počet krvných doštičiek.

androgény. Špecifická terapia androgénmi + kortikosteroidmi prebieha rovnako ako u konštitučných foriem, t.j. oxymetalón perorálne - 4-5 mg/kg denne + prednizolón 5 mg 2-krát denne u detí s hmotnosťou do 20 kg, 5 mg 3 raz denne pri telesnej hmotnosti od 20 do 40 kg a 4-krát denne pri telesnej hmotnosti nad 40 kg. Rozdiel je v tom, že pri získaných formách anémie sa účinok dosiahne u menšieho percenta pacientov, odpoveď na liečbu je pomalšia, ale remisia u pacientov prístupných liečbe pokračuje aj po vysadení androgénov a kortikosteroidov. Pri Fanconiho anémii sa zlyhanie kostnej drene rýchlo opakuje po prerušení tejto liečby. Dokonca sa poukázalo na to, že túto okolnosť možno v zložitých prípadoch využiť pri odlíšení nadobudnutej formy od ústavnej.

Prvé výsledky liečby androgénmi a steroidmi boli veľmi pôsobivé. Zo 17 detí so získanou aplastickou anémiou (toxická v 12 prípadoch, idiopatická v 5 prípadoch) malo 10 perzistujúcu retikulocytózu, ktorá vyvrcholila na 5 – 15 % po 1 – 7 mesiacoch kombinovanej liečby androgénmi a kortikosteroidmi. Z týchto detí 9 prežilo a následne sa im zvýšila hladina hemoglobínu. Prechodná retikulocytóza bez iných reakcií bola pozorovaná u 3 detí. Nesúlad medzi načasovaním nástupu retikulocytózy a zvýšením hemoglobínu u týchto pacientov bol vysvetlený hemolýzou. Okrem toho červené krvinky, ktoré sa tvoria v skoré štádium regeneráciu kostnej drene, sú hypochrómne s normálnou hladinou železa v sére a zvýšeným obsahom voľného protoporfyrínu v erytrocytoch, čo poukazuje na bunkový blok syntézy hemoglobínu. Maximálne zvýšenie hemoglobínu sa pozorovalo 2-15 mesiacov po začatí liečby androgénmi. Pri štúdiu dynamiky kostnej drene v počiatočných štádiách liečby sa našli skupiny retikulárnych buniek, ktoré dozrievajú a menia sa na erytroidné ložiská u tých pacientov, u ktorých sa následne vyvinie odpoveď na liečbu. U všetkých pacientov so zvýšeným hemoglobínom sa tiež zvýšil počet segmentovaných buniek na viac ako 1 500 na 1 µl, ale odpoveď krvných doštičiek bola menej výrazná a dosiahli len 25 000 – 90 000 na 1 µl. Typicky sa počet segmentovaných neutrofilov zvyšoval pomalšie ako hladina hemoglobínu a počet krvných doštičiek sa zvyšoval ešte pomalšie. Celková dĺžka liečby androgénmi sa u týchto pacientov pohybovala od 2 do 15 mesiacov, po ukončení liečby zostali v remisii na neurčito. 2 pacienti, ktorí reagovali pozitívne na liečbu, mali idiopatickú apláziu a 8 malo toxickú apláziu. Spomedzi pacientov, ktorí neodpovedali, mali 3 idiopatickú a 4 toxické formy aplázie. Autori to navrhli dlhodobá liečba vysoké dávky kortikosteroidov môžu zhoršiť funkciu kostnej drene v dôsledku zvýšenia množstva tukového tkaniva v kostnej dreni.

Desposito et al získali podobné výsledky s použitím androgénov + steroidov. U 5 z 9 detí so získanou aplastickou anémiou došlo k výraznému hematologickému zlepšeniu, ktoré sa ukázalo ako stabilné. 2 deti mali idiopatickú formu a 3 toxickú formu. (Z pacientov, ktorí nereagovali na liečbu, mali 3 idiopatickú a 1 toxickú anémiu.) Boli pozorované podobné pomery časovania. Počet krvných doštičiek sa výrazne zvýšil až po 9-17 mesiacoch od začiatku liečby a aj vtedy dosiahol len 50 000 u jedného pacienta a 100 000 na 1 μl u 2 pacientov, pričom hemoglobín a segmentované bunky boli v norme. Liečba bola ukončená po 7-11 mesiacoch; u 4 z 5 pacientov hladina hemoglobínu dočasne klesla na 1-3 mesiace. Pacienti boli sledovaní 1 až 3 roky. Počas tejto doby nemali žiadne recidívy.

Podľa týchto dvoch správ bola pozitívna odpoveď pozorovaná u niečo viac ako polovice detí a liečba bola účinná pri idiopatickej aj toxickej forme aplastickej anémie. U pacientov s toxickými formami bola frekvencia reakcií možno o niečo vyššia.

Kým sa neobjavil posledný z týchto článkov, panoval dojem, že pacienti len zriedka prežili bez liečby androgénmi. Zlepšené prežitie pozorované v dvoch najnovších správach sa pripisuje pokrokom v symptomatickej terapii vrátane antibiotík a transfúzií krvných doštičiek. Predovšetkým práca Hayna et al vrhá nové svetlo na prirodzenú históriu ochorenia a zdá sa, že vypĺňa medzeru medzi pacientmi liečenými androgénmi a pacientmi bez androgénov (u 30 z 33 pacientov bola etiológia anémie skôr toxická ako idiopatická, čo môže vysvetliť priaznivejšiu prognózu). Gurman v prehľade 104 detí so získanou aplastickou anémiou z Bostonu a Sydney uviedol, že celkové prežitie bolo 34 % pri kombinovanej liečbe androgénmi a kortikosteroidmi a 19 % pri liečbe samotnými kortikosteroidmi alebo podpornou starostlivosťou.

Novšie správy, vrátane výsledkov z tej istej Bostonskej detskej nemocnice, sú menej uspokojivé. Úmrtnosť bola 70–80 % napriek androgénom, kortikosteroidom a podpornej starostlivosti. Krivka prežitia je dvojfázová. Mnoho pacientov v počiatočnom štádiu zomiera na infekcie a krvácanie počas prvých 6 mesiacov. V súčasnosti je účinnosť androgénov u pacientov s ťažkou získanou apláziou spochybňovaná.

Prognostické príznaky. Podľa Gurmanovej práce sa prognóza javí ako horšia pri aplastickej anémii po infekciách, najmä infekčná hepatitída alebo po jednej krátkej kúre chloramfenikolu. Prognóza je lepšia v idiopatických prípadoch, ako aj u pacientov s anémiou, ktorú možno vysvetliť užívaním antikonvulzív alebo opakovanými kúrami chloramfenikolu. Predpokladá sa, že kostná dreň dieťaťa, u ktorého sa rozvinie aplastická anémia po jednom krátkom cykle, je často depresívnejšia ako kostná dreň dieťaťa, ktorého pancytopénia je vyvolaná iba opakovanými cyklami liekov. Je známe, že u detí s ťažkou hypocelularitou kostnej drene je obzvlášť závažná prognóza indikovaná počtom lymfocytov v kostnej dreni viac ako 85 %, počtom neutrofilov menším ako 200 v 1 μl alebo počtom krvných doštičiek menším ako 20 000 v 1 μl. Na základe týchto údajov Hamitt et al navrhli, že závažná aplázia po hepatitíde by sa mala považovať za indikáciu pre včasnú transplantáciu kostnej drene vzhľadom na skutočnosť, že len asi 10 % pacientov tohto typu prežíva s udržiavacou liečbou + androgény a steroidy.

Transplantácia kostnej drene. Kvôli zlyhaniu androgénnej liečby ťažkej získanej aplastickej anémie sa výskumníci obrátili na možnosť transplantácie kostnej drene. Po intravenóznych infúziách kostnej drene od identických dvojčiat došlo k rýchlej obnove funkcie kostnej drene v 5 z 10 prípadov. Ak nie sú k dispozícii darcovia identických dvojčiat, hlavnou prekážkou je možné odmietnutie štepu alebo, ak prežije, ochorenie štepu proti hostiteľovi. Avšak medzi normálnymi súrodencami existuje šanca jedna ku štyrom, že sa nájde histokompatibilný darca, vybraný pomocou typizácie HL-A a zmiešanej kultúry lymfocytov na identifikáciu zostávajúcich lokusov histokompatibility. Tieto preventívne opatrenia znižujú problém nekompatibility štepu, ale úplne ho neriešia. Na zníženie alebo odstránenie možnosti odmietnutia je potrebná ďalšia imunosupresívna liečba, ako je vysoká dávka cyklofosfamidu pred transplantáciou kostnej drene a liečba metotrexátom po transplantácii. Pred pokusom o toto terapeutické opatrenie, je nutná masívna podporná terapia vrátane ošetrovania pacienta v sterilnom prostredí, transfúzie leukocytov a krvných doštičiek počas kritických prvých dní, ako aj prítomnosť lekárskeho tímu s bohatými skúsenosťami. Thomas a kol. opisujú techniku ​​odberu, spracovania a infúzie kostnej drene. 24 pacientov (vrátane 8 do 14 rokov) s ťažkou aplastickou anémiou (14 prípadov idiopatickej anémie, 4 prípady anémie po hepatitíde, 4 – medikamentózne indukovaná, 1 – PNH, 1 – Fanconiho anémia), ktorí nereagovali na konvenčnú liečbe, dostali transplantáty od súrodencov identických v HL-A. U 21 pacientov bola pozorovaná rýchla regenerácia kostnej drene, ktorá bola vo väčšine prípadov, ako bolo stanovené pomocou genetických markerov, spôsobená bunkami darcu. U 4 pacientov bol transplantát odmietnutý a zomreli. Štyria pacienti zomreli na sekundárne ochorenie, 11 ľudí žije s funkčnými transplantáciami. Obdobie pozorovania sa pohybovalo od 141 dní do 823 dní. Desať pacientov sa vrátilo k normálnemu aktívnemu životnému štýlu. Tieto výsledky, ktoré získala skupina výskumníkov zo Seattlu, podnietili ostatných k použitiu tejto metódy. Na obr. Obrázok 25 ukazuje výsledok prvej transplantácie v Spojenom kráľovstve, ktorú vykonal tím pre transplantáciu kostnej drene v Royal Marsden Hospital. Možno to takto pôjde ďalšia liečba jednotlivých pacientov so zlými prognostickými príznakmi pri prvom vyhľadaní pomoci.

Rôzne druhy liečby. U pacientov, ktorí sú refraktérni na inú liečbu a majú bunkovú kostnú dreň, je indikovaná splenektómia. Predpokladaný efekt tejto operácie sa však vo veľkej skupine prípadov nepotvrdil a keďže splenektómia je u týchto pacientov s trombocytopéniou dosť nebezpečná, vo všeobecnosti sa neodporúča. Možnou výnimkou sú pacienti s prvkom hemolýzy a so zistenou sekvestráciou červených krviniek v slezine. Zistilo sa, že splenektómia zvyšuje očakávanú dĺžku života krvných doštičiek u pacientov s apláziou, ktorí prestali mať prospech z transfúzie krvných doštičiek.

Pri aplastickej anémii sa navrhlo podávať fytohemaglutinín intravenózne, ale odoberaný pri v súčasnostiúdaje nepodporujú predpoklady o uskutočniteľnosti tejto metódy. Liečba železom je kontraindikovaná, rovnako ako liečba kobaltom, ktorý spôsobuje nevoľnosť, zvracanie a zväčšenie. štítna žľaza. Kyselina listová a vitamín B12 sú neúčinné aj u pacientov s megaloblastickými zmenami.

Ženský časopis www.