Болезнь Гоше: диагностика, лечение, препараты. Причины и клиника болезни гоше Заместительная ферментная терапия

12.08.2020

АПРЕЛЬ - ИЮНЬ 2009

КЛИНИЧЕСКАЯ

О. її/ ч СЕМИНАР ПО ГЕМАТОЛОГИИ

Н КиГЕМАТОЛОГИЯ

Gaucher disease: up-to-date diagnostics and treatment

Болезнь Гоше: современная диагностика и лечение

Е. А. Лукина

E. A. Lukina SUMMARY

Gaucher disease is the most frequent inherited enzyme deficiency included into the group of lysosomal storage disorders. Gaucher disease results from the deficiency of acid p-glucosidase, a lysosomal enzyme responsible for the intralysosomal catabolism of its natural substrate, glucosyl-ceramide. Mutations of acid p-glucosidase gene localized in the region q21 on chromosome 1 are the genetic basis of Gaucher disease. Gaucher disease is the multisystemic disorder presenting with typical clinical manifestations (hepato- and splenomegaly, cytopenia, bone involvement) but extremely varied clinical course. The article is devoted to up-to-date methods of diagnosis and treatment of Gaucher disease.

Gaucher Disease, inherited deficiency of enzyme, glucocerebrosidase.

The National Research Center for Hematology of RAMS, Moscow Контакты: [email protected]

Болезнь Гоше - наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления. В основе заболевания - наследственный дефицит активности Р-глюкоцереброзидазы - лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному пути, генетическую основу составляют мутации гена глюкоцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на хромосоме 1. Болезнь Гоше - системное заболевание, характеризующееся однотипными клиническими проявлениями (гепато- и спленомегалия, цитопения, поражение костей), но исключительно гетерогенным клиническим течением. В статье приводятся современные принципы диагностики и лечения болезни Гоше.

Ключевые слова

болезнь Гоше, наследственная ферментопатия, глюкоцереброзидаза.

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1: 450.3

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе болезни - мутации гена глю-коцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на хромосоме 1. К настоящему времени идентифицировано более 200 мутаций, из которых 4 являются наиболее частыми и составляют около 90 % всех мутаций в популяции пациентов с болезнью Гоше. Присутствие двух мутантных аллелей гена (гомозиготное наследование) ассоциируется со снижением (или отсутствием) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению неутилизированных липидов в цитоплазме клеток.1,3

Глюкоцереброзидаза содержится во всех клетках организма, однако дефицит этого фермента имеет наибольшее значение для антигенпере-

Гематологический научный центр РАМН, Москва

Болезнь Гоше

рабатывающих макрофагов, поскольку важной функцией этих клеток-«мусорщиков» является деградация клеток крови, закончивших свой жизненный цикл.2,4 Отсутствие или низкая активность кислой Р-глюкоцереброзидазы приводят к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления, или клеток Гоше, - крупные элементы, размером от 20 до 100 мкм с небольшим, эксцентрично расположенным ядром и обильной цитоплазмой, имеющей типичный «сморщенный» или полосатый вид (рис. 1).

Рис. 1. Клетки Гоше в пунктате костного мозга

Следствием функциональной перегрузки макрофагов являются: 1) аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, что проявляется гепато- и спленомегалией, инфильтрацией макрофагами костного мозга, легких и других органов; 2) нарушение многих физиологических функций макрофагов, в т. ч. регуляции кроветворения и метаболизма костной ткани, что предположительно лежит в основе цитопенического синдрома и поражения костно-суставной системы. В патогенезе многообразных клинических проявлений болезни Гоше играют важную роль патологические эффекты провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF-a, IL-6) и цитотоксических медиаторов (активные формы кислорода, нитроксид, протеолитические ферменты, компоненты комплемента), которые секретируются активированными макрофагами, перегруженными липидами.3,5

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В соответствии с наличием и особенностями вовлечения

ЦНС выделяются три типа болезни Гоше:3,4

Тип I - характеризуется отсутствием неврологических проявлений;

Тип II (острый нейронопатический) - встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу: больные редко доживают до возраста 2 лет;

Тип III (хронический нейронопатический) - объединяет более разнородную группу больных, у которых неврологические осложнения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте. Симптомы поражения ЦНС могут включать глазодвигательную апраксию (нарушение целенаправленных произвольных движений глазного яблока) или сходящееся косоглазие, атаксию, потерю интеллекта, нарушения чувствительности.1,3

Тип I - наиболее частый клинический вариант болезни Гоше и встречается как у детей, так и взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания варьирует от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений очень широкий - от бессимптомного (10-25 % всех больных) до тяжелого течения: массивная гепато- и спленомегалия, глубокая анемия и тромбоцитопения, выраженное истощение и развитие тяжелых осложнений (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с поражением костей или без него.3,6

Основные (или типичные) клинические проявления болезни Гоше включают сплено- и гепатомегалию, цитопению и поражение костей.

Степень спленомегалии варьирует в широких пределах (от 5- до 80-кратного увеличения, масса - от 300 г до 10 кг). При УЗИ селезенки могут определяться очаговые поражения, обусловленные перенесенными ранее инфарктами, большинство из которых протекает бессимптомно.3,5

Гепатомегалия наблюдается у 80-90 % пациентов с болезнью Гоше I типа. Объем печени увеличивается в 2-4 раза, что значительно меньше, чем степень увеличения селезенки. От 30 до 50 % больных имеют небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно до 2 норм, остальные показатели функции печени, как правило, не страдают. Стандартная биопсия печени всегда обнаруживает клетки Гоше, которые содержатся в виде агрегатов в синусоидах или диффузно распределены во всех зонах и дольках, представленных в биоптате.3,6

Наиболее частым и ранним проявлением цитопеническо-го синдрома служит тромбоцитопения, сопровождающаяся спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек и длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. Позднее развиваются анемия и нейтропения.3,7

Поражение костей характеризуется исключительной вариабельностью проявлений - от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (так называемые колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза с множественными патологическими переломами. Накопление клеток Гоше в костях сопровождается потерей костной ткани (очаговая или диффузная остеопения), остеосклерозом и ишемическими (аваскуляр-ными) некрозами. При биопсии костей обнаруживается повышенное количество остеокластов, усиленная резорбция трабекулярных поверхностей, инфильтрация макрофагами с характерной морфологией клеток Гоше.8 Поражение костносуставной системы зачастую представляет основную клиническую проблему и может проявляться хронической болью, патологическими переломами или тяжелыми эпизодами «костных кризов», которые характеризуются подострым началом (от 12 до 36 ч), сильнейшей оссалгией, локальной припухлостью и лихорадкой, что зачастую служит основанием для ложного диагноза остеомиелита.3

К редким или нетипичным проявлениям болезни Гоше относятся поражение легких, развитие портальной гипертензии и ее осложнений (кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода и желудка, асцит), а также появление «гошером» - псевдоопухолей с наиболее частой локализацией в костной ткани.3,5

Поражение легких может протекать как интерстициальный процесс или манифестировать симптомами легочной гипертензии. Патогенез поражения связан с инфильтрацией легочной ткани клетками Гоше, образованием «пробок» из клеток Гоше в легочных капиллярах и другими недостаточно

Е. А. Лукина

изученными механизмами. Клинические проявления аналогичны таковым при других заболеваниях легких: симптомы дыхательной недостаточности, цианоз, формирование «барабанных пальцев» и «часовых стекол». Прогноз - крайне неблагоприятный, выживаемость больных не превышает 3 лет.3,5

Исключительная вариабельность клинических проявлений и течения болезни Гоше не имеет четкой связи со степенью активности дефектного фермента (глюкоцеребро-зидазы в лейкоцитах), уровнем накопленного метаболита или особенностями генотипа, что свидетельствует о важной патогенетической роли других, недостаточно изученных факторов. Так, фактором риска, достоверно связанным с поражением легких и развитием портальной гипертензии, оказалась предшествующая спленэктомия.3,4

ДИАГНОСТИКА

Диагноз болезни Гоше следует предположить у пациента с необъяснимой сплено- и гепатомегалией, цитопенией и симптомами поражения костей. Стандартом современной диагностики является биохимический анализ активности кислой Р-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Диагноз подтверждается при снижении активности фермента до 30 % и менее от нормального значения. Дополнительным характерным биохимическим маркером служит значительное повышение активности хитотриозидазы в сыворотке крови (фермент, предположительно секретируемый активированными макрофагами, перегруженными неутилизированными липидами, относится к суррогатным маркерам активности болезни Гоше). Верифицировать диагноз можно с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы: наличие двух мутантных аллелей подтверждает диагноз болезни Гоше.3,4

Морфологическое исследование костного мозга позволяет выявить характерные диагностические элементы - клетки Гоше и одновременно исключить диагноз гемобластоза или лимфомы как причину цитопении и гепатоспленомегалии. Наличие многочисленных клеток Гоше в пунктате и трепа-нобиоптате костного мозга или биоптате печени является доказательным признаком болезни Гоше. Однако единичные клетки с аналогичной морфологией (Гоше-подобные) могут встречаться при других заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например при хроническом миелолейкозе и лимфопролиферативных заболеваниях.3,7

Рентгенография костей скелета используется для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы. Денситометрия и МРТ - более чувствительные методы и позволяют выявить поражение костей (остеопению, инфильтрацию костного мозга) на ранних стадиях, не доступных визуализации рентгенографией.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Болезнь Гоше следует дифференцировать со всеми заболеваниями, протекающими с гепатоспленомегалией, цитопенией и поражением костей:3,7

Гемобластозы и лимфомы;

Хронические холестатические заболевания печени;

Цирроз печени в исходе хронических вирусных и невирусных гепатитов;

Другие наследственные ферментопатии (болезнь Ниманна-Пика);

Талассемия и другие формы наследственной патологии эритрона;

Ревматические заболевания (синдром Фелти).

Лечение болезни Гоше заключается в пожизненном назначении заместительной ферментной терапии рекомбинантной глюкоцереброзидазой (имиглюцераза, Церезим). Показаниями к началу заместительной терапии служат цитопения, клинические и рентгенологические признаки поражения костей, значительная сплено- и гепатомегалия, симптомы поражения легких и других органов. При тяжелой форме болезни Гоше (тип I) у взрослых начальная доза Церезима составляет 30 ЕД/кг/инфузия. Препарат вводится внутривенно капельно с интервалом 2 нед. (2 раза в месяц). В отдельных случаях, например при тяжелом поражении костей скелета с множественными патологическими переломами, доза Церезима может быть повышена до 60 ЕД/кг на одно введение (120 ЕД/кг/мес.).3,4,7

Цели лечения включают: 1) предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и других жизненно важных органов (печень, легкие, почки); 2) регресс или ослабление цитопенического синдрома, 3) сокращение размера селезенки и печени. Контроль эффективности заместительной ферментной терапии включает мониторинг показателей гемограммы, биохимии крови, в т. ч. определение суррогатного маркера активности макрофагов - сывороточной хитотриозидазы; определение размера селезенки и печени; оценку состояния костно-суставной системы (денситометрия, МРТ, рентгенография костей 1 раз в 1-2 года). При достижении поставленных целей назначается поддерживающее лечение Церезимом в дозе 10-15 ЕД/кг в виде инфузии 2 раза в месяц (пожизненно).

Другим направлением в лечении болезни Гоше является субстратредукционная терапия, идея которой заключается в создании лекарственных препаратов на основе малых молекул, подавляющих активность фермента, отвечающего за синтез субстрата, - глюкозилцерамида, метаболизм которого нарушен вследствие дефицита глюкоцереброзидазы. Первым представителем субстратредукционной терапии явился лекарственный препарат - миглустат (Завеска, не зарегистрирован в РФ), предназначенный для лечения нетяжелой формы болезни Гоше при невозможности проведения заместительной ферментной терапии Церезимом.3,4 Разработан и проходит клинические испытания следующий препарат этого направления (Генз-112638). Предварительные результаты лечения данным препаратом свидетельствуют о его безопасности, удовлетворительной переносимости и высокой эффективности. Важным преимуществом субстратредукционной терапии является форма указанных лекарственных препаратов - таблетки для приема внутрь.

Прогресс в изучении патофизиологии болезни Гоше и внедрение в клиническую практику заместительной ферментной терапии заставили исключить из списка лечебных мероприятий спленэктомию, ранее широко применявшуюся для сокращения органомегалии и купирования цитопени-ческого синдрома. Установлены достоверные связи между спленэктомией в анамнезе и последующим неблагоприятным течением заболевания. В соответствии с этим диагностическую спленэктомию у больных с неясной спленомегалией следует проводить только после исключения диагноза болезни Гоше, т. е. после биохимического анализа активности Р-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови.

Современная тактика ведения пациентов с болезнью Гоше существенно изменилась по сравнению с таковой в конце прошлого столетия. Основой динамического мониторинга являются неинвазивные методы исследований: контроль общего и биохимического анализа крови (1 раз в 3-6 мес.), УЗИ, КТ или МРТ органов брюшной полости

Клиническая онкогематология

Болезнь Гоше

(1 раз в 12-24 мес.), рентгенография и/или МРТ пораженных отделов костно-суставной системы (1 раз в 12-24 мес.). При доказанном диагнозе болезни Гоше не следует проводить повторные пункции и трепанобиопсии костного мозга (для контроля цитопений) и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки) с целью подтверждения диагноза.3,7

Крайне опасно оперативное лечение «костных кризов», которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита. Решение о проведении хирургического лечения должно приниматься специалистами, имеющими опыт лечения болезни Гоше. Противопоказано применение кортикостероидов с целью купирования цитопенического синдрома. Не обосновано назначение препаратов железа больным с развернутой картиной болезни Гоше, т. к. анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления» и ассоциируется с тканевой перегрузкой железом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При болезни Гоше I типа прогноз благоприятный в случае своевременного назначения заместительной ферментной терапии. При развитии необратимых повреждений костно-

суставной системы показано ортопедическое лечение. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью дисфункции пораженных органов и развитием осложнений (например, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных с циррозом печени и портальной гипертензией; дыхательная недостаточность у больных с поражением легких).

ЛИТЕРАТУРА

1. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ. М., 2005; 20-2.

2. Brady R. O, Kanfer J. N, Shapiro D. Metabolism of glucocerebrosides: evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1965; 18: 221-5.

3. Zimran A, Kay A, Beutler E. et al. Gaucher disease: clinical, laboratory, radiologic and genetic features of 53 patients. Medicine 1992; 71: 337-53.

4. Mistry P. K. Gaucher disease: a model for modern management of a genetic disease. J. Hepatol. 1999; 30: 1-5.

5. Lee R. E. The pathology of Gaucher disease. Prog. Clin. Biol. Res. 1982; 95: 177-217.

6. Weinreb N. J. Type I Gaucher disease in elderly patients. Gaucher Clin. Persp. 1999; 7(2): 1-8.

7. Воробьев А. И. (ред.) Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. М.: Литтера, 2009, 563-6.

8. Poll L. W, Terk M. R. Skeletal aspects of Gaucher disease. Brit. J. Radiol. 2002; 75(Suppl. 1): A1-A42.

Болезнь Гоше - наследственное заболевание, при котором в организме нарушается липидный обмен. Данная болезнь является одной из самых распространенных среди тех, которым характерны лизосомные накопления, связанные с полным отсутствием либо недостатком лизосомальных ферментов.

Заболевание впервые было открыто в 1882 году французским ученым Филиппом Гоше, который занимался лечением пациента с увеличением селезенки и печени.

Описание недуга

Болезнь Гоше фиксируется крайне редко: среди 100 000 людей встречается лишь один больной. При этом в организме человека присутствуют специфические клетки, называемые макрофагами, которые отвечают за то, чтобы разрушать клеточные фрагменты с целью расщепить их для использования вторично. Данный рециркулярный процесс может осуществляться внутри клеточных структур, называемых «лизосомами». Лизосомы содержат в себе особые ферменты, которые могут расщеплять глюкоцереброзидаз. У людей, которые больны данным недугом, наблюдается снижение этого фермента, накапливающегося внутри лизосом. На фоне этого начинает увеличиваться количество макрофагов, а их рост - прогрессировать. Такие образования называются «клетками Гоше».

Разновидности болезни Гоше

Фото больных представлено в статье. В современной медицине наблюдается три основных вида этого заболевания. Но, к сожалению, в полной мере причины болезни Гоше не изучены.

Первый тип - является наиболее распространенным среди остальных и встречается примерно у 50 человек из 70 000. У некоторых пациентов он может протекать спокойно, не вызывая яркой симптоматики, у других же - возможно возникновение очень серьезных нарушений, которые нередко становятся угрожающими их жизни. В данном случае начинается процесс поражения мозга и нервной системы.
При втором типе наследования болезнь Гоше имеет симптомы выраженной нейронопатии. Встречается крайне редко, примерно в одном случае на 100 000 человек. Симптоматика этой разновидности болезни Гоше наблюдается уже на первом году жизни. При этом у ребенка развиваются серьезные неврологические нарушения. По статистике, такие дети не доживают до трех лет.
Третий тип характеризуется развитием хронической формы нейронопатии, встречается так же редко, как и болезнь 2-го типа. В данном случае наблюдается ярко выраженная неврологическая симптоматика, однако болезнь протекает более спокойно. Проявляются симптомы в раннем детстве, но, тем не менее, человек может дожить до зрелости.

Симптомы болезни Гоше

Клиническая картина подобного заболевания носит неоднозначный характер. Иногда случается так, что диагностика болезни затруднена. Это обусловлено слишком слабыми симптомами. Однако даже в случаях их особой выраженности медики часто затрудняются в постановке правильного диагноза в связи с редкостью заболевания. Осложнено это еще и тем, что симптомы болезни очень напоминают процессы гематологических заболеваний. Симптомами в данном случае являются:

Увеличение селезенки и печени, что провоцирует, как правило, сильные боли в области живота, дискомфортные состояния общего характера, чувство ложного насыщения. Иногда печень увеличивается в размерах слабо, но наблюдаться это может тогда, когда удалена селезенка.
Анемия.
Общая слабость и быстрая утомляемость.
Бледный цвет кожи.
Тромбоцитопения - понижение уровня тромбоцитов. Это часто приводит к носовым кровотечениям, появлению синяков на теле и других гематологических проблем.
Иногда встречаются случаи разрушения или ослабления костной ткани, что может проявляться в виде переломов, которые возникают на фоне отсутствия травм. Известны случаи, когда при болезни Гоше происходит развитие такого заболевания как артродез стопы и голени.
Нарушение роста у детей.

Какая проводится диагностика болезни Гоше?

Методы диагностики

Среди основных способов диагностирования данного заболевания - всего три исследования, говорящие о наличии болезни лишь в случаях, когда все результаты являются положительными. К таким методам относятся:

Анализ крови. Это является одним из самых точных методов диагностики данного заболевания, путем которого выявляется наличие либо отсутствие ферментов Гоше. Кроме этого, определяется уровень глюкоцереброзидазы в лейкоцитах и наличие фибробластов.
Анализы ДНК. По популярности этот метод является вторым после определения ферментного состава крови. Его результаты также показывают недостаток вышеуказанного фермента, но кроме этого, еще и генетические мутации, которые могли спровоцировать развитие болезни Гоше. Данный метод был разработан совсем недавно. Он основан на последних исследованиях ученых-биологов. Его преимущества заключаются том, что данный метод позволяет определить заболевание на начальных стадиях, иногда даже на ранних сроках беременности. Носитель болезни может быть выявлен с вероятностью до 90 %.
Третий метод позволяет проанализировать структуру костного мозга и выявить изменения в его клетках, которые характерны именно для болезни Гоше. До недавнего времени такая диагностика была единственным методом, позволяющим определить наличие у человека подобного заболевания. Однако он весьма несовершенен в том плане, что диагностировать недуг можно было исключительно в тех случаях, когда люди были уже больны. На сегодняшний день в практической медицине его почти не используют.

Острая форма болезни

Данная форма заболевания поражает исключительно младенцев и начинается процесс ее развития еще с внутриутробной жизни. Характерными признаками данного недуга являются следующие:

задержка в развитии;
лихорадка;
отечность в области суставов;
кашель либо цианоз, которые являются причинами дыхательной недостаточности;
увеличение размеров живота;
вымывание кальция из организма;
бледность кожных покровов;
увеличение лимфоузлов;
высыпания на коже лица;
повышение уровня липидов, а также холестерина;
тромбоцитопения;
лейкопения;
анемия;
затрудненное глотание;
повышенный тонус мышц;
разнообразные параличи;
слепота;
косоглазие;
судороги;
опистотонус;
кахексия;
дистрофические изменения.

Прогноз течения заболевания для таких младенцев крайне неблагоприятен. Как правило, на первом году жизни наступает смерть больного.

Хроническое течение заболевания

Болезнь Гоше проявляется себя примерно в возрасте 5 - 8 лет. Характерными признаками являются:

спленомегалия;
спонтанные боли в нижних конечностях;
возможны деформации бедер;
изменение цвета кожных покровов, их пигментация в области шеи и лица, а также ладоней;
анемия;
лейкопения;
гранулоцитопения;
тромобоцитопения;
уровень холестерина и липидов - нормальный;
содержание р-глобулинов в крови;
высокая активность кислой фосфазы.

Состояние больного ребенка может длительное время находиться в удовлетворительной фазе. В определенный момент может начаться ухудшение общего состояния, становится наиболее заметным отставание в развитии, а все симптомы, характерные для болезни Гоше, начинают прогрессировать. Кроме того, происходит значительное снижение иммунитета.

В данном заболевании есть один очень важный нюанс, который заключается в том, что развитие болезни зависит от возраста пациента. Чем младше больной - тем сложнее недуг поддается терапии, и тем выше вероятность летального исхода.

Лечение болезни Гоше должно быть комплексным. Также проводить его обязан квалифицированный специалист.

Лечение данной патологии

В связи с тем, что данное заболевание встречается очень редко, его лечение, как правило, малоэффективно, направлено главным образом на угнетение симптоматики и снятие болезненных ощущений.

Рассмотрим препараты для лечения болезни Гоше.

Для терапии используются чаще всего глюкокортикостероиды и цитостатики. Широко применяются в современной медицине стимуляторы:

гемопоэза;
трансфузии плазмы и крови;
введение нуклеината натрия, а также ряда витаминов. Дети, страдающие болезнью Гоше, находятся, как правило, на диспансерном учете у таких специалистов, как гематолог и педиатр. Любые профилактические вакцинации, которые применяются для здоровых детей, им противопоказаны.

Особенности лечения у взрослых

Людям, у которых заболевание развилось в зрелом возрасте, в качестве лечения может быть применено удаление селезенки, ортопедические операции по устранению переломов, являющихся следствием развития болезни, ферментотерапия. Суть последнего мероприятия заключается в том, что раз в две недели пациенту делаются инъекции определенного препарата.

Заместительная терапия при данном заболевании

Существует также ряд медикаментозных средств, которые успешно помогают бороться с лизосомными нарушениями в организме. Это является заместительной терапией, суть которой заключается в том, чтобы восполнить недостаток ферментов в организме, либо искусственно дополнить недостающие части ферментов. Такие лекарственные препараты создаются на основе последних достижений генной инженерии и помогают заменить натуральные ферменты либо частично, либо полностью. Положительный результат медикаментозного лечения достигается на ранних этапах заболевания.

Е. Нурмухаметова
E. Nurmuckhametova

Б олезнь Гоше (БГ) - редкая наследственная патология, в основе которой лежит недостаточность фермента глюкоцереброзидазы, что ведет к накоплению глюкоцереброзидов в лизосомах клеток. Наиболее распространено это заболевание среди евреев ашкенази. Характерны такие клинические проявления, как анемия, поражение костей, гепатоспленомегалия; у части больных отмечается поражение центральной нервной системы. Выделяют три типа заболевания: 1-й - хронический висцеральный (взрослый), 2 - острый церебральный (инфантильный) и 3-й - подострый церебральный (ювенильный). В настоящее время на хромосоме 21 локализован ген, ответственный за синтез глюкоцереброзидазы. У пациентов c БГ были идентифицированы различные мутации этого гена, причем абсолютных корреляций между определенными мутациями и клиническими проявлениями заболевания не существует.
В статье представлен краткий обзор материалов конференции Национального института здоровья (NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease), посвященной различным аспектам БГ - разработке новых подходов к изучению патогенеза, диагностике и лечению этой патологии. В конференции принимали участие эксперты в области педиатрии, терапии, акушерства и гинекологии, генетики, эндокринологии, молекулярной биологии. Была представлена обширная библиография по материалам MEDLINE.
Основные вопросы, которые были проанализированы на конференции, представлены ниже.
1. Каково естественное течение БГ и можно ли прогнозировать характер течения этого заболевания у конкретного больного?
Течение и исход заболевания достаточно хорошо известны в отношении 2-го типа. 3-й и, особенно, 1-й тип охарактеризованы недостаточно, так как отличаются большой вариабельностью исходов. Совершенно различное течение болезни отмечается даже у близнецов. Очевидно, имеет значение влияние совокупности генетических и негенетических факторов.
2. Какова роль молекулярных и ферментных тестов в выявлении больных и носителей в различных популяциях? Для подтверждения или исключения БГ используются различные ферментные тесты (например, анализ экстракта лейкоцитов или фибробластов). Единого общепринятого метода не существует. Ферментный анализ недостаточно надежен для прогнозирования течения заболевания или для выявления носителей болезни.
Более приемлем в этом отношении метод генотипирования (структурный анализ ДНК для выявления мутаций). Он позволяет точно выявлять носителей и с определенной степенью вероятности прогнозировать поражение нервной системы у конкретного пациента.
3. Каковы показания к лечению и приемлемые режимы терапии? Хотя общепринято, что пациенты с симптомами заболевания нуждаются в лечении, четких показаний к началу терапии не разработано. Неизвестно также значение профилактического лечения пациентов с доказанной ферментной недостаточностью, но без каких-либо клинических проявлений БГ.
При данном заболевании возможны следующие варианты лечения:

поддерживающая терапия (обезболивание, лечение переломов и т. д.);
трансплантация костного мозга;
заместительная терапия плацентарной или рекомбинантной глюкоцереброзидазой (при 1-м типе).

Что касается заместительной ферментной терапии, то существуют расхождения в отношении доз, частоты и метода введения препарата. Применяются дозы от 30 до 120 ед/кг в течение 4 нед. И хотя адекватное сравнение результатов, полученных различными исследователями, затруднено, все-таки очевидно, что большинство больных хорошо реагируют на низкие дозы фермента. Это важно в плане снижения стоимости лечения. Существует настоятельная необходимость в стандартизации терапевтических режимов и проведении кооперативного клинического исследования с целью сравнительной оценки их эффективности. Важна также дальнейшая разработка принципиально иных методов лечения (например, использование ингибиторов синтеза сфинголипидов, генотерапия и др.).
4. Каковы цели лечения и как должна проводиться оценка его эффективности?
Цель терапии при БГ - улучшение состояния здоровья и качества жизни больных. Необходимо проведение крупного кооперативного рандомизированного исследования, основными целями которого являлись бы:

оптимизация режимов лечения пациентов с клиническими проявлениями;
выяснение целесообразности ферментной терапии пациентов, не имеющих симптомов.

5. В каких случаях корреляции генотип - фенотип могут использоваться для консультации и лечения больных?
Обнаружено более 50 мутаций гена глюкоцереброзидазы. Четыре из них выявляются в 70% случаев БГ 1-го типа у евреев ашкенази и в 61% - в общей популяции. Хотя четких корреляций между той или иной мутацией и характеристиками заболевания нет, существуют все-таки некоторые общие закономерности:

гомозиготность по N370S обусловливает развитие 1-го типа болезни; поражение ЦНС при этом исключается; тяжесть заболевания может быть различной;
гетерозиготность по N370S связана с более тяжелым течением болезни, чем гомозиготность;
гомозиготность по L444P у шведов приводит к развитию БГ 3-го типа с поражением нервной системы, а среди японцев при этом поражения нервной системы не отмечается. Этот факт говорит о влиянии генетического фона на характер проявлений различных мутаций.

Отсутствие четких взаимосвязей генотип - фенотип затрудняет прогнозирование течения заболевания у конкретного больного и снижает ценность пренатальной диагностики.
6. Каковы направления будущих исследований? На конференции был намечен ряд принципиальных подходов к дальнейшему изучению БГ:

стандартизация номенклатуры;
разработка единой системы клинической оценки тяжести заболевания;
создание общенациональной базы данных;
проведение кооперативных контролированных клинических исследований с целью оптимизации терапии;
организация исследований, направленных на углубление знаний об обмене глюкоцереброзидазы. Таким образом, БГ ставит перед обществом ряд очень серьезных финансовых и этических проблем.

Литература:

NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease Gaucher Disease: Current Issues in Diagnosis and Treatment. JAMA 1996;275:548-53.

Среди всех наследственных патологий болезнь Гоше относится к числу так называемых редких нозологий. Потому что встречается не более чем в 0,1% случаев всех генетических отклонений.

Краткая характеристика заболевания

Вне зависимости от того является ли болезнь Гоше у детей или взрослых оно всегда относится к обменным патологиям. Более правильно они называются болезни накопления. Дело в том, что их основой является концентрация тех ил иных веществ. В данном случае, это заболевание является частным случаем нарушения обмена липидов.

Это происходит из-за недостатка тех или иных систем призванных удалять данное вещество. Поэтому проявления заболевания часто наступают спустя некоторое время от его начала. Данный срок зависит от уровня нарушения. В большинстве случаев болезнь Гоше начинает себя проявлять еще на первом году жизни.

Механизм развития болезни

За основу патологии Гоше принимается генетически обусловленная недостаточность лизосомальных ферментов. В результате чего, данные органеллы не справляются со своей задачей и некоторые вещества накапливаются.

При болезни Гоше основой заболевания является недостаточная функциональная активность глюкоцеребролидазы. Это фермент отвечает за переработку глюкоцереброзидов.

Это важно! Глюкоцереброзид — нормальный компонент клеточных мембран. По своему химическому строению он является липидом. Что делает его достаточно устойчивым к водной среде цитоплазмы клетки. Поэтому для его утилизации необходимы специфические ферменты, коими и является глюкоцеребролидаза.

А дело все в том, что клеточные мембраны не являются статичными системами. Они постоянно меняются, что неизбежно приводит к их перестройке. Именно процессы перестройки приводят к накоплению компонентов. Здоровая клетка быстро их утилизирует путем разрушения на молекулы и/или выведения.

В случае заболевания Гоше недостаток фермента приводит к избыточному накоплению глюкоцереброзидов. И чем выше функциональная активность клетки, тем степень накопления больше. Наиболее подвержены превышению концентрации липида следующие органы.

Селезенка.
Печень.
Нервная ткань.
Почки.
Легкие.
Строма костного мозга.
Опорно-двигательный аппарат.

Разновидности заболевания

По непонятным пока причинам в разных органах скорость накопления глюкоцереброзида отличается. Поэтому проявления заболевания начинаются с преимущественного поражения тех или иных систем.

Болезнь Гоше 1 типа

По другому она называется нейронопатическим типом. Частота встречаемости ограничивается 1 случаем на каждые 50−100 тысяч детей, больных различными генетическими аномалиями.

Проявления заболевания могут начинаться как в раннем детском возрасте, так и у взрослых. Все зависит от степени недостаточности фермента.

Наиболее часто клиническая картина включает сочетание нескольких симптомов:

Гепатомегалия -увеличение печени.
Спленомегалия — увеличение селезенки. Иногда ее степень выраженности может приводить к разрыву органа.
Анемия. Является проявлением недостаточности костного мозга.
Петехиальные геморрагии — подкожные кровоизлияния. Результат ослабления функций печени по синтезу фибрина и некоторых других факторов свертывания. Кожа таких больных является очень чувствительной к механическим воздействиям: малейший шлепок оставляет гематому.
Патологические переломы. Возникают позже остальных симптомов. Но встречаются практически у любого пациента с заболеванием Гоше.

Субъективно больных часто беспокоят усталость. Они плохо переносят физические нагрузки. Их отставание в физическом и психическом развитии становиться заметным уже к концу 1−2 годов жизни. В большинстве случаев пациенты способны доживать до взрослого состояния. Также нередко встречаются формы со стертой клиникой или без нее. Данные больные могут прожить всю жизнь и даже не подозревать о недуге. Только чрезвычайные обстоятельства, связанные с травмами и/или большими нагрузками могут выявить скрытно протекающую патологию.

Болезнь Гоше 2-го типа

Симптомы болезни Гоше появляются уже на первом полугодии жизни. Здесь на первый план выходит поражение структур головного и спинного отделов центральной нервной системы.

У детей отмечаются частые судорожные припадки, ослабление дыхания с приступами апноэ (полное отсутствие дыхательных движений), выраженное снижение развития интеллекта.

Дети отличаются плохим аппетитом, патологической сонливостью и частыми судорожными припадками. Как правило средняя продолжительность жизни не превышает 2 лет. В качестве основных причин смерти выступает остановка дыхания из-за выраженного спазма гортани на фоне судорог, и прогрессирующая деградация нервной системы.

Лечение заболевания, как правило, имеет слабую эффективность и во многом направлено на симптоматическую поддержку организма. Благо, что частота случаев превышает соотношение 1:100 тысяч детей с генетическими аномалиями.

Третий тип заболевания

Здесь симптомы также связаны с поражением нервной системы. Но на первый план выходит дезорганизация работы черепно-мозговых нервов. Среди них наиболее часто отмечается поражение глазодвигательных нервов. В результате чего, первые симптомы болезни Гоше начинаются с косоглазия и развития спонтанного нистагма (плавающие движения глазных яблок в одной плоскости вращения).

Через некоторое время, из-за прогрессивного нарушения всей нервной системы присоединяются другие неврологические симптомы:

Мышечная слабость вплоть до атонии. Связана с ослабление нервно-мышечной передачи импульса.
Слабоумие. Возникает как результат дезорганизации нейронов коры головного мозга.

Частота встречаемости заболевания находиться в пределах 1 случая на не менее чем 100 тысяч генетических аномалий. Больные доживают до среднего возраста гораздо чаще, чем при первом типе. Основной причиной их инвалидизации является нарушение костной ткани.

Диагностика и методы лечения

Вся диагностика заболевания строится на принципе выявления аномалий фермента лизосом и/или сочетании клинических проявлений заболевания:

Поражения нервной системы.
Висцеральный синдром. Гепато- и спленомегалия.
Ослабление функций костного мозга и опороно-двигательного аппарата.

Самым простым и действенным методом считается анализ крови на активность ферментов. Для этого чаще всего используются лейкоциты. В них и определяется уровень активности глюкоцереброзидазы. Это в сочетании с соответствующей клинической картиной доводит вероятность диагноза до 100%.

Так же к методам диагностики при болезни Гоше можно отнести исследования костного мозга, опорно-двигательного аппарата и состояния органов брюшной полости.

Однако, все эти методы являются методиками прижизненной диагностики. То есть, они могут проводиться только у самого пациента.

Это важно! Для определения вероятности наследования наибольшую пользу приносит генетика и ее методы исследования. Как известно, гены ответственные за функционирование лизосомальных ферментов находятся в первой паре хромосом. А так как заболевание является рецессивным, для его проявления необходимо наличие дефектных генов обеих хромосом.

Ранее, лечение патологии носило чисто симптоматический характер. В основном оно сводилось к ранней спленоэктомии (удаление органа) и терапии переломов.

Сейчас ситуация координально изменилась. Основным методом терапии является ферментозамещающие препараты. Они сами берут функции глюкоцереброзидазы. Сейчас используются аглюцераза и имиглюцераза.

Природы, успешность лечения которого зависит не только от своевременной диагностики, но также от адекватной терапии.

Общая информация

Болезнь Гоше характеризуется нарушением липидного обмена в организме. Она впервые была описана в 1882 году французским врачом. Считается, что в первую очередь заболевание поражает селезенку и печень, а затем распространяется на другие органы.

Наследование патологии происходит по так называемому аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что она проявляется только в том случае, если и отец, и мать являются «носителями» ранее мутировавшего гена. Согласно имеющимся сведениям, на группу из 400 человек приходится всего один носитель такого гена. Однако ежегодно наблюдается увеличение количества пациентов с диагнозом "болезнь Гоше".

МКБ-10 (код по международной классификации болезней): Е75.2.

Механизм развития заболевания

За основу патологии принимается недостаточность лизосомальных ферментов, что обусловлено генетически. Как следствие, такие органеллы попросту не справляются со своей первоочередной задачей, а некоторые вещества начинают последовательно накапливаться.

Патология Гоше характеризуется недостаточной функциональной активностью глюкоцереброзидазы. Именно этот фермент несет ответственность за трансформацию глюкоцереброзидов. Они представляют собой обычный компонент всех клеточных мембран, а по химическому составу относятся к категории липидов.

Клеточные мембраны не являются статическими элементами. Они постоянно меняются, что влечет за собой регулярную перестройку. Именно такие процессы и приводят к последовательному накоплению компонентов. Обычная здоровая клетка очень быстро их перерабатывает, разделяя на молекулы.

При развитии заболевания дефицит фермента приводит к накоплению в избыточных количествах глюкоцереброзидов. Заметим, чем выше активность клетки с функциональной точки зрения, тем больше степень накопления. По словам специалистов, наиболее подвержены такому превышению концентрации липидов следующие органы: селезенка, печень, почки, легкие.

Основные причины

Как уже было отмечено выше, болезнь Гоше развивается вследствие мутации определенного гена. На территории Восточной Европы данная проблема диагностируется крайне редко. Более того, она внесена в перечень орфанных заболеваний.

Риск рождения ребенка с данной патологией у абсолютно здоровых родителей с клинической точки зрения возможен, когда отец и мать являются «носителями» пораженного гена. Основная трудность состоит в том, что у родителей, как правило, не наблюдается каких-либо симптомов заболевания. Как следствие, они попросту не задумываются о проведении генной экспертизы.

Как проявляется болезнь Гоше? Симптомы

Клиническая картина данной патологии неоднозначна. Ее диагностирование, как правило, затруднено в связи с нечетко выраженными признаками. С другой стороны, если симптомы все же явно дают о себе знать, точный диагноз бывает также нелегко установить в связи с недостаточной осведомленностью. Сегодня специалисты выделяют следующие признаки, которые могут свидетельствовать о наличии патологии:

Увеличение в размерах печени и селезенки. У пациентов появляется болезненный дискомфорт в области живота, ложное чувство насыщения после приема пищи. Проблемы с работой селезенки чаще всего проявляются в виде слабости, повышенной утомляемости, бледности кожных покровов.
Болезнь Гоше у детей проявляется нарушением роста.
Возможны патологические переломы, не являющиеся следствием травм.
Снижение количества тромбоцитов. Данная проблема влечет за собой появление кровотечений из носа и десен, причем без видимых на это причин.

Заболевание условно разделяется на несколько типов. Для каждого из них характерен свой набор симптомов. Ниже более детально рассмотрим этот вопрос.

I тип заболевания

Иначе данный вариант патологии именуется нейронопатическим типом. Первичные симптомы могут появиться как у маленьких детей, так и у взрослых. В этом случае все зависит исключительно от недостаточности фермента.

Как проявляется болезнь Гоше? Симптомы для первого типа заболевания могут быть следующими:

Увеличение размеров печени.
Увеличение селезенки, что нередко заканчивается ее разрывом.
Анемия.
Подкожные кровоизлияния.
Патологические переломы.

Пациентов с данным диагнозом очень часто беспокоит усталость, они плохо переносят нагрузки. Отставание на уровне физического/психического развития становится заметно уже ко второму году жизни. Некоторые пациенты даже не догадываются о наличии такого недуга.

II тип заболевания

Болезнь Гоше (фото пациентов можно посмотреть в специализированных медицинских справочниках) начинает проявляться уже к шести месяцам. Патология характеризуется патологическим поражением структур головного/спинного отделов ЦНС. У маленьких пациентов отмечаются судорожные припадки, проблемы с дыханием, а также выраженное снижение уровня интеллекта.

У таких детей плохой аппетит и постоянная сонливость. Продолжительность жизни пациентов чаще всего не превышает двух лет. В качестве главных причин летального исхода специалисты называют остановку дыхания вследствие спазма гортани и прогрессирующую деградацию ЦНС.

Терапия в данном случае оказывается практически неэффективна. Лекарственные препараты назначаются исключительно для уменьшения проявления симптоматики.

III тип заболевания

В данном случае клинические признаки также связаны с поражением ЦНС, однако на первый план выходит уже дезорганизация работы некоторых черепно-мозговых нервов. Как следствие, первичные признаки болезни проявляются в виде косоглазия и спонтанного нистагма.

Через некоторое время возникают другие симптомы неврологического характера. У пациентов появляется сильная мышечная слабость, прогрессирует слабоумие.

Диагностика

Для подтверждения заболевания требуется осмотр педиатра, офтальмолога, невролога и консультации генетика. В настоящее время выделяет три метода диагностики заболевания.

Каким должно быть лечение?

До недавнего времени терапия заболевания основывалась исключительно на подавлении симптомов. В 1991 году был разработан способ заместительной ферментотерапии с использованием модифицированной формы фермента глюкоцереброзидазы. Он подразумевает под собой введение инъекций препарата пациентам с тяжелыми симптомами. Такой подход позволяет уменьшить проявление недуга или вовсе побороть болезнь Гоше.

Лечение посредством искусственного фермента позволяет купировать деятельность натурального фермента и восполнить его недостаток в организме. Такой подход используется преимущественно для лечения болезни I типа. И чем раньше начата терапия, тем больше шансов на успешный прогноз.

В некоторых случаях пациентам рекомендуется трансплантация костного мозга и хирургическая операция по удалению непосредственно самой селезенки.

Другие методы лечения включают прием антибиотиков, противоэпилептиков, бисфосфонатов.

Заключение

В данной статье мы подробно рассказали, что представляет собой болезнь Гоше. Фото пациентов с таким диагнозом можно посмотреть в специализированных медицинских справочниках. Единственным методом профилактики патологии считается медико-генетическое консультирование.

Похожие статьи: