Инвазивный рак молочной железы in situ. Все о неинвазивном раке молочной железы

ЛЕЧЕНИЕ ПРОТОКОВОГО РАКА IN SITU МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В.В. Семиглазов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Благодаря развитию маммографической техники и внедрению маммографического скрининга значительно возросла частота выявления клинически скрыто протекающих как минимальных форм рака молочной железы (РМЖ), так и карцином in situ (CIS). По данным мировой литературы, в настоящее время CIS составляет 20-40% от всех вновь выявляемых случаев РМЖ.

В 1908 г. Cornil описал схожесть клеток инвазивного рака с клетками, ограниченными эпителием протоков, а Cheatle и Cutler одними из первых предположили, что карцинома in situ является формой рака, представленного изначально пулом злокачественных клеток, ограниченных эпителием, не вовлекающих в процесс базальную мембрану, но потенциально способных к инвазии. Термин CIS молочной железы объединяет два типа заболевания, имеющих различную биологию, отличающихся риском развития инвазивного рака и методами лечения: протоковая карцинома in situ (ductal carcinoma in situ-DCIS) и дольковая карцинома in situ (lobular carcinoma in situ-LCIS). Наиболее часто диагностируют DCIS.

С морфологической точки зрения DCIS сравнительно гетерогенное заболевание. В основе большинства ее классификаций лежит морфологическая структура опухоли, что позволяет выделить два основные типа DCIS – комедо и некомедо DCIS. Такое разделение, с одной стороны, связано с диаметрально противоположной прогностической значимостью этих типов DCIS, а, с другой стороны, определено схожестью некоторых морфологических маркеров некомедо форм DCIS. Последние представлены криброзной, папиллярной, микропапиллярной, солидной и “цепляющейся” формами протокового рака.

Данная классификация, хотя и удобна для клиницистов, так как четко отграничивает прогностически благоприятные (некомедо) и неблагоприятные (комедо) формы DCIS, является чрезвычайно упрощенной, так как не полностью отражает биологические особенности роста внутрипротоковых карцином in situ и не учитывает пограничные формы DCIS.

Для того чтобы преодолеть недостатки традиционной гистологической классификации, в последнее десятилетие предложено множество альтернативных классификаций, в основе которых лежат такие факторы, как упомянутая выше степень злокачественности (основанная на морфологии клеточного ядра, Nuclear grade I, II, III) и наличие комедо-некроза. Используя комбинацию данных факторов, Lagios, Silverstein с соавт. предложили выделить при DCIS три степени гистологической злокачественности: высокую (ВСГЗ), промежуточную (ПСГЗ) и низкую степени (НСГЗ).

Наиболее эффективным методом лечения карциномы in situ по-прежнему остается хирургическое вмешательство. Мастэктомия приводит практически к 100% излечению от заболевания. На данный момент нет убедительных крупных рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность мастэктомии и органосохраняющих операций, тем не менее, первая остается “стандартом”, с которым сравнивают остальные методы лечения. Однако в последние два десятилетия большинство больных даже с инвазивной карциномой при определенных показаниях подвергаются органосохраняющему (консервативному) лечению, поэтому рутинное использование мастэктомии у больных с DCIS в настоящее время дискутабельно.

Споры в отношении объема оперативного вмешательства при DCIS продолжаются, так как до сих пор, несмотря на появление ряда классификаций, трудно предвидеть, какое лечение будет лучшим в том или ином случае. Тем не менее, существует категория больных с DCIS (приблизительно 25%), которые имеют абсолютные показания к мастэктомии:

1. больные с большим размером опухоли (более 5 см), не позволяющим выполнить органосохраняющую операцию радикально;
2. больные с множественными очагами DCIS при относительно малом размере молочной железы;
3. больные, которые не могут подвергаться лучевой терапии (например, из-за сопутствующей патологии или предыдущей лучевой терапии на грудную клетку по поводу другого заболевания).

Органосохраняющее лечение. Первоначальным результатом широкого применения сохранных операций (в сочетании с лучевой терапией или без таковой) при DCIS стал значительный рост частоты развития местных рецидивов. Показатель рецидивирования возрос с 1-2% после мастэктомии до 30-50% после органосохраняющего лечения. Полученные данные заставили исследователей искать факторы риска, влияющие на частоту развития рецидивов.

При мультивариантном анализе Fisher с соавт. (1999 г.) определили статистически значимые признаки: гистологическая степень злокачественности, размер опухоли и ширина краев резекции. Silverstein, проанализировав данные по лечению DCIS, отметил значительные отличия в показателях местного рецидивирования в зависимости от степени гистологической злокачественности. Частота рецидивов в течение 84 мес. наблюдения при ВСГЗ, ПСГЗ и НСГЗ составила 41%, 16% и 0% соответственно. По данным Lagios с соавт., увеличение размера опухоли с 15 мм до 40 мм сопровождается удвоением количества рецидивов (25,5% и 57% соответственно), а увеличение ширины краев резекции от 1 мм до 10 мм наоборот приводит к снижению частоты местного рецидивирования практически в 5 раз (от 42% до 8,3%). Silverstein утверждает, что при достаточной ширине резекции (10 мм и более) размер опухоли и степень гистологической злокачественности практически не влияют на частоту развития местного рецидива.

Большинство рецидивов возникает либо в области резекции, либо в непосредственной близости от нее, что говорит о неадекватности хирургического вмешательства (недостаточно широком иссечении опухоли). Однако для достижения адекватной хирургической резекции молочной железы весьма сложно точно определить как истинную распространенность опухоли по протокам, так и необходимую ширину резекции. Еще R. Holland с помощью морфологических исследований показал, что протоковые карциномы in situ почти всегда уницентричные по генезу (т.е. вовлекают в процесс только один проток), но часто мультифокальные (так как множественные фокусы извитого протока попадают в микроскопический срез в одном сегменте молочной железы). Поэтому размеры очагов часто больше, чем ожидают, и они, как правило, распространяются за границы маммографически определяемых микрокальцинатов. В частности R. Holland (1984) отметил, что в 40% случаев микроскопические и рентгенологические размеры DCIS отличаются более чем на 2 см. Неточная ориентировка хирурга на рентгено-маммографические заключения отчасти объясняет высокую частоту местного рецидивирования при сверхэкономных операциях. Остатки внутрипротоковой карциномы in situ являются основным источником рецидивов, а в случае микроинвазии – регионарных метастазов.

Для того чтобы избежать появления рецидива и произвести своевременную “спасительную” повторную резекцию или даже мастэктомию, необходимо сфокусировать внимание на тщательном морфологическом исследовании краев хирургической резекции, так как “чистые” хирургические края – один из основных критериев органосохраняющего лечения DCIS. Кроме того, широкое распространение нашел рентгенологический метод исследования операционного материала, служащий для немедленного решения вопроса о расширении объема операции в случае обнаружения микрокальцинатов в операционном материале по краю резекции (при последующем срочном морфологическом подтверждении наличия остатков опухоли). С этой же целью часто производится постэксцизионная маммография.

В 90% случаев гистологическая структура рецидивного узла идентична структуре первичной протоковой карциномы in situ. Однако в ряде случаев рецидивы возникают вдали от первичного очага (хотя иногда в пределах одного квадранта), что говорит о развитии опухоли de novo, а не из остатков предшествующей DCIS, что отчасти может быть объяснено мультифокальной природой протоковой карциномы in situ. В результате расширение объема резекции не всегда препятствует развитию местных рецидивов. Однако истинная DCIS имеет характерные черты, которые делают радикальное удаление опухоли теоретически возможным:

1. отсутствие стромальной инвазии;
2. уницентричное распространение (в одной протоковой системе);
3. отсутствие отдаленных и регионарных метастазов.

Таким образом, такие факторы как степень злокачественности, наличие комедо-некроза, размер опухоли и ширина краев резекции являются важными прогностическими факторами риска развития местного рецидива у больных, подвергшихся органосохраняющему лечению по поводу DCIS. Silverstein и Lagios, используя данные признаки в комплексе, попытались определить группы риска развития местных рецидивов. В результате исследователями предложен Ван Наэский прогностический индекс (Van Nuys Prognostic Index, ВНПИ). В основе ВНПИ лежит 3-балльная градация каждого из вышеперечисленных признаков: 1 – лучший прогноз, 3 – худший. Прогностический индекс равен сумме баллов, полученных при оценке размера опухоли, ширины краев резекции и морфологическом исследовании опухоли. Согласно данной градации, в каждом отдельном случае может быть получено от 3 до 9 баллов. При 3-4 баллах частота местного рецидивирования низкая (I), при 5-7 – умеренная (II), а при 8-9 баллах – высокая (III). Исследование выявило, что показатели безрецидивной выживаемости в каждой из этих групп статистически значимо отличаются друг от друга.

Кроме того, для решения вопроса о возможности проведения органосохраняющих операций можно учитывать следующие условия:

1. размер DCIS не должен превышать 2-3 см в диаметре; если размер опухоли оценивается по микрокальцинатам на маммограмме, то его площадь не должна превышать 6 см2; при большем распространении опухоли органосохраняющая операция возможна только при достаточном размере молочной железы, позволяющем избежать значительной деформации в случае удаления большого объема тканей;
2. ширина краев резекции должна быть не менее 10 мм;
3. степень гистологической злокачественности должна быть низкой или промежуточной, хотя некоторые исследователи считают, что пациентки с DCIS высокой степени гистологической злокачественности тоже могут быть кандидатами для органосохраняющих операций, если есть возможность отступить от края опухоли на 10 мм или более;
4. молочная железа должна выглядеть после операции эстетично; если этого добиться невозможно, предпочтительно выполнить мастэктомию (с последующей реконструкцией молочной железы).

Подмышечная лимфаденэктомия. Подмышечная лимфаденэктомия у больных с DCIS, как правило, не производится, так как количество оккультных инвазивных карцином, сопровождающихся метастазированием в аксиллярные лимфатические узлы, не превышает 1-3%. Больным, которым производится мастэктомия, в последнее время выполняется биопсия сторожевых узлов (sentinel node biopsy). Для идентификации этих узлов используют радиоизотопные щупы, фиксирующие накопление введенных рядом с опухолью радиофармпрепаратов (вместе с красителем blue dye для визуализации их точного расположения).

Лучевая терапия (ЛТ). Результаты исследований по оценке эффективности послеоперационной лучевой терапии больных с DCIS, полученные в настоящее время, весьма противоречивые.

В рамках NSABP (протокол В-17) было проведено первое проспективное исследование роли ЛТ при выполнении органосохраняющего лечения у больных с протоковой карциномой in situ. 818 больных подвергались либо только органосохраняющим операциям, либо органосохраняющим операциям c последующей лучевой терапией. В результате было зарегистрировано значительное снижение частоты развития местных рецидивов, в особенности рецидивов с инвазивным компонентом среди больных, подвергшихся послеоперационной лучевой терапии. 3-летняя частота рецидивирования больных с DCIS после органосохраняющих операций и лучевой терапии составила 10%, а после органосохраняющих операций без лучевой терапии - 21%. 8-летняя частота рецидивирования составила 12% и 27% соответственно, а через 10 лет – 13% и 31% соответственно. Полученные данные позволили NSABP рекомендовать проведение послеоперационной лучевой терапии всем больным с протоковой карциномой in situ, которым планируется выполнение сохранных операций.

Однако приблизительно для 30-40% больных с протоковой карциномой in situ, которым выполняются органосохраняющие операции, последующая ЛТ, как и мастэктомия, является избыточным лечением. Поэтому в ряде работ делается акцент на тщательном подборе больных, у которых вероятность дополнительного положительного эффекта ЛТ высокая.

Lagios с соавт. в своем исследовании попытался оценить эффективность ЛТ при DCIS с учетом факторов риска развития местных рецидивов. Отмечена высокая эффективность ЛТ при DCIS высокой степени гистологической злокачественности, но не обнаружено никакого преимущества ЛТ при низкой степени гистологической злокачественности. Кроме того, отмечено, что риск развития рецидива при DCIS высокой степени гистологической злокачественности увеличивается пропорционально увеличению объема опухоли, однако проведение ЛТ практически не влияет на показатели безрецидивной выживаемости, за исключением случаев, когда размер опухоли не превышает 15 мм.

В работе Lagios анализ влияния ширины хирургических краев на показатели безрецидивной выживаемости не показал статистически значимых отличий в группах с послеоперационной ЛТ и без нее. Частота местных рецидивов при ширине хирургического края 10 мм или более составила 4,5% без ЛТ и 5% в группе с ЛТ. ЛТ оказала положительный эффект только в группе больных с DCIS высокой степени гистологической злокачественности с шириной края 10 мм и 1-9 мм (частота рецидивов 0% и 29% соответственно против 8,3 % и 40,5% без ЛТ). При ширине края менее 1 мм ЛТ не имела преимущества перед обычной резекцией опухоли. При DCIS низкой и промежуточной степеней гистологической злокачественности ЛТ не оказала положительного эффекта вне зависимости от ширины хирургических краев.

Применение Ван Наэского прогностического индекса послужило основой для разработки алгоритма лечения, в т.ч. лучевой терапии протоковой карциномы in situ. Проанализированы результаты лечения трех групп риска развития местных рецидивов. В группе низкого риска рецидива (3-4 балла) ЛТ не оказала статистически значимого эффекта. В группе умеренного риска рецидива (5-7 баллов) при проведении ЛТ отмечено снижение частоты местных рецидивов на 13%. Наибольшее преимущество ЛТ зарегистрировано в группе высокого риска рецидива (8-9 баллов). Однако в последнем случае частота развития местных рецидивов была крайне высокой вне зависимости от того, проводилась ЛТ или нет.

Исходя из полученных результатов, были даны рекомендации по лечению DCIS. При суммарном индексе в 8-9 баллов, учитывая высокую степень риска развития местных рецидивов (более 60% за 5 лет), рекомендовано выполнять мастэктомию. При индексе в 5-7 баллов необходима широкая резекция с послеоперационной ЛТ, а при индексе в 3-4 балла достаточно секторальной резекции молочной железы.

Таким образом, показания к проведению послеоперационной ЛТ должны быть основаны на тщательном определении факторов риска местного рецидива заболевания.

Адъювантная лекарственная терапия. Адъювантная цитотоксическая терапия у больных с DCIS не проводится. Иначе дело обстоит с гормональным лечением. Рандомизированные клинические испытания, проведенные B. Fisher в проекте NSABP показали, что назначение тамоксифена в дозе 20 мг/сут. в течение 5 лет больным с DCIS, подвергшимся органосохраняющему лечению и ЛТ, снижает частоту инвазивных рецидивов в той же молочной железе. Кроме того, гормонотерапия существенно снижает частоту как инвазивных, так и неинвазивных рецидивов в контралатеральной молочной железе. Тамоксифен улучшает показатели безрецидивной выживаемости вне зависимости от состояния краев резекции и наличия комедо-типа некроза. Однако на показатели общей выживаемости назначение препарата не влияет.

Использовать ли тамоксифен рутинно у всех больных с DCIS или применять его только при рецептороположительных опухолях, пока не ясно. На данный момент нет достаточных данных со статистически значимым эффектом лечения тамоксифеном. В настоящее время исследуется эффективность селективных модуляторов рецепторов эстрогенов при лечении DCIS (ралоксифен).

Лечение больных с рецидивами после органосохраняющего лечения. При инвазивном рецидиве лечение соответствует лечению инвазивного РМЖ аналогичной стадии. Лечение неинвазивного рецидива зависит от первоначального лечения. Если больная подвергалась только локальному иссечению, то методами выбора являются реэксцизия, реэксцизия и ЛТ или мастэктомия. У некоторых больных можно производить повторные попытки локального иссечения опухоли. Если же проводилась лучевая терапия, то при наступлении рецидива, как правило, выполняется мастэктомия.

Наблюдение. Все больные, подвергшиеся лечению по поводу DCIS, требуют наблюдения в течение всей жизни. Маммография выполняется всем больным, подвергшимся органосохраняющему лечению ежегодно, причем первые два года после лечения маммография должна выполняться каждые 6 мес. Клиническое обследование больных в течение первых лет также должно выполняться каждые 6 мес., а затем - ежегодно. Другие дополнительные методы диагностики имеют относительные показания.

Заключение.

1. DCIS - относительно частое заболевание. Благодаря маммографии выявляемость DCIS стремительно увеличивается, особенно за счет непальпируемых форм.
2. Не все формы DCIS превращаются в инвазивный рак, однако если у пациентки обнаруживается карцинома in situ, то вероятность развития инвазивного рака у нее больше, чем у женщины без DCIS.
3. DCIS высокой степени гистологической злокачественности протекают более агрессивно и обладают более высоким инвазивным потенциалом, чем DCIS низкой степени гистологической злокачественности.
4. Частота регионарного метастазирования при карциноме in situ не превышает 1-2%, поэтому лимфаденэктомия для большинства больных является излишней.
5. Успех лечения карциномы in situ зависит от выбора оптимального объема лечения, который основывается на тщательной оценке прогностических критериев и оценке риска рецидива.

Этот вид злокачественных опухолей груди растет из клеток тканей, выстилающих ее протоки. Если очаг патологической пролиферации не распространяется на другие ткани и разрастается в просвет протока, говорят о неинвазивном протоковом раке молочной железы (in situ).

Если пролиферативный рост начинается в протоке, но новообразование прорастает в окружающие ткани, его называют инвазивной (инфильтративной) протоковой карциномой. Такие опухоли ведут себя агрессивно, быстро растут, метастазируют в лимфоузлы и отдаленные органы.

Степень злокачественности неинвазивных карцином этого типа бывает низкой, средней или высокой. Чем она выше, тем быстрее растет опухолевый узел и тем больше вероятность того, что он переродится в инвазивный рак или рецидивирует после лечения.

Симптомы протокового рака молочной железы

Растущие в просвет протока неинфильтративные карциномы in situ в большинстве случаев не вызывают никаких симптомов и обнаруживаются только при выполнении маммографии в рамках онкоскрининга. Только у некоторых женщин на этой стадии:

• в тканях груди можно прощупать уплотнение;
• имеются выделения из соска, в которых может быть примесь крови.

Инвазивный протоковый рак молочной железы можно легко прощупать, по мере роста очага заболевание также проявляет себя следующими симптомами:

• изменением цвета и формы соска;
• изменением размера пораженного органа;
• появление на коже изъязвлений и корки;
• уплотнением и увеличением подмышечных узлов.

Диагностика

С учетом практического отсутствия симптомов на ранних стадиях, то есть тогда когда наиболее высоки шансы не только на длительную ремиссию, но практически на полное излечение, огромное значение играет профилактическое обследование – онкоскрининг . В современных диагностических центрах в такие программы обязательно включается:

• цифровая маммография (проводится женщинам старше 40 лет) или УЗИ или МРТ молочных желез (проводится женщинам из групп риска 20-30 лет);
• исследование мазка из цервикального канала на наличие злокачественных клеток;
• определение уровня специфических онкомаркеров – CA15-3, РЭА;
• осмотр маммолога и гинеколога.

При обращении на прием вследствие появления характерных для протоковой формы РМЖ симптомов также выполняется биопсия тканей злокачественного узла с помощью пункции, аспирации жидкого содержимого, диагностической операции и др. Для повышения точности забор биопсийного материала может осуществляться под контролем МРТ или УЗИ.

Появление новых диагностических технологий способствуют улучшению скрининга и раннего выявления рака молочной железы. Национальный институт онкологии (США) финансирует крупномасштабное рандомизированное исследование (TMIST) в котором изучаются преимущества маммографической томографии для своевременной диагностики рака молочной железы. При этой методике, также называемой томосинтезом молочной железы, воссоздается трехмерное (объемное) изображение с послойной оценкой с интервалом в 1 мм, что улучшает информативность по сравнению с 2-D маммографией, особенно на ранних стадиях заболевания.

Генерация новых знаний и концепция персонализированной медицины меняет подходы и к самому скринингу. Рандомизированное многоцентровое клиническое исследование WISDOM, проводится с целью разработки эффективного и безопасного индивидуального скрининга, исходя из специфического риска каждой женщины. Использование моделей риска рака молочной железы в зависимости от генетики, семейной истории, эндокринных особенностей, плотности груди позволяет индивидуально определять возраст начала и окончания скрининга, его частоту и способ.

Лечение протокового рака молочной железы

Любую протоковую карциному необходимо удалить. Если изменения минимальны и очаг маленький, возможен вариант органосохраняющей операции. Однако в этом случае риск рецидива, роста опухоли в другой железе и метастазирования выше. Поэтому некоторые женщины сами настаивают на полной мастэктомии, тем более, что современная реконструктивная пластическая хирургия позволяет им в полной мере вернуть свою физическую привлекательность.

Если размер новообразования большой или если очагов злокачественного роста несколько, а также тогда, когда диагностирована прединвазивная форма рака in situ или инвазивный протоковый рак молочной железы, вариантов выбора нет – орган удаляется полностью.

После операции больным с I и более продвинутыми стадиями протоковых карцином может быть показано проведение курса лучевой терапии и/или адьювантной химиотерапии . Использование этих методов в комплексном лечении позволяет закрепить результат хирургического вмешательства, избежать рецидива заболевания и миграции опухолевых клеток в другие органы (метастазирования).

Если при исследовании биопсийного материала было определено, что в протоке растет эстроген-позитивная (ER+) опухоль, в схему лечения добавляют гормональную терапию Тамоксифеном.

Альтернативной классической операции может стать разрушение опухоли на радиохирургических установках, таких как Кибер-нож или TrueBeam . Один из основных плюсов таких систем – поддержка технологии облучения опухолевых очагов, смещающихся в процессе дыхания. Это обеспечивает максимальный комфорт пациента во время процедуры и позволяет повышать дозы радиации до терапевтически необходимых, одновременно сводя к минимуму риск побочных эффектов.

Также в современных схемах лечения может использоваться инновационная технология, объединяющая классическую операцию и местное радиотерапевтическое воздействие с помощью специального зонда, который вводится в операционное поле (интраоперационная радиотерапия).

До появления маммографии только 3-5 % рака молочной железы оце­нивали как неинвазивный рак. С введением маммографии частота его воз­росла до 25 %. В связи с этим возник вопрос о способе лечения. Если при инвазивном раке I стадии предпочтение отдается лампэктомии, то следует ли при неинвазивном раке in situ производить мастэктомию? Выяснилось, что лобулярный неинвазивный рак может появиться в любой части железы, часто дает двустороннее поражение, не обнаруживается при маммографии, не дает метастазов. В противоположность лобулярному неинвазивный рак эпителия протоков образует микрокальцинаты на маммограмме, что позво­ляет распознать его. Это вид рака может давать микрометастазы. В связи с этим лечение их следует рассматривать раздельно.

Лечение протоковой карциномы in situ. Этот вид неинвазивного рака очень напоминает инвазивный рак протоков без инвазивного компонента. При длительном наблюдении протоковая карцинома in situ в 20-40 % ста­новится инвазивной. Поэтому при обнаружении микрокальцинатов раз­мером до 25 мм необходимо производить лампэктомию; если зона микрокальцинатов более 25 мм, необходимо производить модифицированную радикальную мастэктомию по Пэйти, так как риск наличия инвазивного компонента высок. Кроме того, при попытке лампэктомии трудно опре­делить границы опухоли, что затрудняет возможность эксцизии опухоли вместе с ободком здоровой ткани. В подобных случаях показана мастэк­томия без удаления лимфатических узлов с последующей химиотерапией или облучением в зависимости от морфологии опухоли. Мастэктомия дает 100 % излечение.

Лечение лобулярной карциномы in situ. Исторически для лечения этого вида рака применяли мастэктомию, так как хирурги предполагали возможность перехода ее в инвазивный рак. В настоящее время полагают, что она скорее является маркером для идентификации пациенток с высоким риском раз­вития рака и способностью к двустороннему поражению. В 80-х годах была принята щадящая, более консервативная хирургия рака. В связи с этим ле­чение лобулярной карциномы in situ вызывает разногласие среди специали­стов. Одна группа хирургов и пациенток (54-55 %) считает, что надо огра­ничиться наблюдением за динамикой развития болезни. Вторая группа (33 %) рекомендует производить одностороннюю мастэктомию. Третья группа (9 %) рекомендует двустороннюю мастэктомию, учитывая возмож­ность двустороннего поражения. Большинство же считают целесообразным производить регулярное наблюдение и принимать решение об оперативном лечении в связи с изменением течения болезни.

Лечение непальпируемых опухолей. При непальпируемых опухолях участок, подлежащий удалению, определяют на основании изучения рентгенограмм молочной железы, выполненных в двух проекциях, или данных УЗИ. В день операции производят внутритканевую маркировку узла, подлежащего уда­лению. Для этого вводят 0,5-1 мл 1 % раствора метиленового синего в сме­си с 0,5 мл контрастного вещества (60 % раствор урографина, верографина). Правильность маркировки контролируют повторной маммографией. Убе­дившись в правильности выбора участка с непальпируемым образованием, производят секторальную резекцию его, приближающуюся по технике ис­полнения к лампэктомии. После операции препарат подвергают рентгено­логическому исследованию для контроля правильности удаления намечен­ного участка. После гистологического исследования определяют дальнейшую тактику. При обнаружении инвазивного рака производят радикальную мастэктомию по Пэйти или ограничиваются послеоперационной химиоте­рапией, как при лампэктомии, производимой по поводу рака I-II стадии.

Лечение рака молочной железы III стадии. Выбор метода лечения при этой стадии рака зависит от возможности удаления опухоли, проведения адъю­вантной терапии, общего состояния больной. При операбельных опухолях проводят предоперационную и послеоперационную адъювантную химиоте­рапию или облучение, затем производят мастэктомию с последующим об­лучением или химиотерапией. При неоперабельных опухолях применяют обычно комбинированный метод лечения. Если облучение и дополнитель­ная химиотерапия позволят уменьшить размеры опухоли, то производят операцию с последующей комбинированной химиотерапией для уничтоже­ния раковых клеток за пределами пораженной области и предотвращения развития отдаленных метастазов.

Секторальная резекция молочной железы. Применяется в исключительных случаях у крайне тяжелобольных и больных старческого возраста, не способных перенести мастэктомию. Операция может быть до­полнена облучением или химиотерапией.

Профилактическая мастэктомия может быть рекомендована при лобу­лярной карциноме in situ, при фиброзно-кистозной мастопатии с атипич­ной гиперплазией клеток протоков, особенно при неблагоприятном семей­ном анамнезе, при высоком риске развития рака молочной железы. Во всех случаях необходимо тщательно взвесить целесообразность и риск оператив­ного вмешательства.

В ближайшем послеоперационном периоде возможны такие осложне­ния, как кровотечение, гематома, лимфорея, отек (лимфедема) верхней ко­нечности. Лимфедема конечности на оперированной стороне наиболее час­то наблюдается после радикальной мастэктомии по Холстеду.

П ластика молочных желез. Удаление молочной железы психо­логически тяжело переносится женщинами. Поэтому в дальнейшем приме­няют протезирование молочных желез наружными или имплантируемыми протезами из синтетических материалов.

В настоящее время появилось много сообщений об отрицательных сто­ронах пластики молочных желез имплантируемыми силиконовыми проте­зами. Предпочтение отдают пластике молочных желез перемещением на ме­сто удаленной железы миокутанных лоскутов. Для этих целей перемещают одну или обе прямые мышцы живота вместе с жировой тканью и кожей гипогастрия или перемещают лоскут из широчайшей мышцы спины вместе с кожей, сочетая с имплантацией синтетического протеза.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Химиотерапия. Химиотерапетическое лечение, проводимое до операции, принято называть неоадъювантным. Послеоперационная химиотерапия, предотвращающая развитие метастазов и рецидива, называется адъювант­ной, или дополнительной. Химиотерапию, проводимую для лечения выяв­ленных метастазов, называют лечебной. Удаление опухоли даже при пал­лиативных операциях усиливает эффективность метода. Поэтому сочетание оперативного удаления опухоли с последующей химиотерапией или комби­нированными методами называют циторедуктивной терапией. Различают моно- и полихимиотерапию с различным сочетанием препаратов. Полихи­миотерапия на 10-30 % улучшает эффективность лечения по сравнению с монотерапией. Это объясняется различной чувствительностью опухоли к некоторым препаратам и разным механизмом действия некоторых из них.

Наиболее часто применяют циклофосфан, фторурацил, адриамицин, метот­рексат, фарморубицин и др. Схемы полихимиотерапии с адриамицином (адриобластином, доксорубицином, ростоцином) считают наиболее эффек­тивными. Список препаратов для химиотерапии быстро пополняется все более действенными средствами.

Цель химиотерапии - подавить развитие метастазов, добиться уменьше­ния размеров опухоли

Многочисленными исследованиями доказано, что химиотерапия значи­тельно увеличивает продолжительность жизни. У пациенток, находящихся в периоде постменопаузы, при наличии метастазов в регионарные лимфа­тические узлы и положительных эстрогенрецепторах тамоксифен значи­тельно увеличивает продолжительность жизни. Для этой группы опериро­ванных больных такая схема считается стандартной.

Для женщин в пременопаузе при метастазах в регионарные лим­фатические узлы независимо от состояния эстрогенрецепторов показана комбинированная химиотерапия. При отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы химиотерапия не рекомендуется.

Схемы химиотерапии многочисленны. Наиболее часто применяются сле­дующие: 1) FAC (фторурацил, адриамицин, циклофосфан); 2) FEC (фтору­рацил, эпирубицин, циклофосфан); 3) CAF (циклофосфан, адриамицин, фторурацил); 4) CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил). Состав компонентов зависит от многих факторов: принятой в данном учреждении схемы, участия в клинических испытаниях новых препаратов и схем лече­ния, наличия нужных препаратов. С появлением новых препаратов появля­ются новые схемы.

Гормонотерапия предпринимается для снижения концентрации эстроге­нов или блокирования их влияния на организм. Этот метод применяют пре­имущественно при опухолях с положительными эстрогенрецепторами.

Гормональную терапию некоторые авторы рекомендуют проводить до химиотерапии, чтобы убедиться в гормональной чувствительности опухоли. Препараты для гормональной терапии применяют в определенной последо­вательности. Сначала назначают антиэстрогены (тамоксифен и его анало­ги), затем ингибиторы ароматазы (аминоглютатимид), прогестины, андро­гены (тестостерон, сустанон, тестолактон и др.). Для каждой больной необ­ходимо составлять индивидуальный план лечения, при котором возможно сочетание разных компонентов. Сочетание различных методов лечения на­зывают комбинированной, или комплексной, терапией.

Удаление яичников (оофорэктомия, кастрация), часто применявшееся ранее, теперь вызывает у большинства онкологов негативное отношение. Специальные сравнительные исследования показали, что у больных с позд­ними формами рака (III-IV стадия) в период пременопаузы кастрация и применение тамоксифена дали одинаковые результаты. Тамоксифен прак­тически вытеснил кастрацию. Кастрацию в настоящее время применяют в случаях безуспешного применения тамоксифена, хотя в этих случаях иногда удается получить улучшение и от применения более высоких доз тамоксифена.

Лучевая терапия предусматривает облучение области тела, пораженной раком. При раке молочной железы облучают железу и регионарные лим­фатические узлы. В ряде учреждений нашей страны проводят предопераци­онную и послеоперационную лучевую терапию. Большинство специализи­рованных клиник предпочитает только послеоперационное облучение. Цель предоперационного облучения - снизить степень злокачественности пер­вичной опухоли за счет гибели низкодифференцированных элементов, уменьшить диссеминацию раковых клеток во время операции и опасность рецидивов. Иногда уменьшение опухоли под влиянием лучевой терапии по­зволяет перевести иноперабельную опухоль в операбельную.

Показания к предоперационной лучевой терапии: большие опухоли (более 5 см), диффузные формы рака и отек молочной железы, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы. Облучение проводится в течение 5 дней (разовая доза 4-5 гр, суммарная - 25 гр). Послеопераци­онная лучевая терапия имеет целью уменьшение местных рецидивов после лампэктомии, модифицированной радикальной мастэктомии, при обна­ружении метастазов в регионарные лимфатические узлы после операции, при неполном удалении лимфатических узлов (разовая доза на очаг 2 гр, суммарная очаговая доза 46-48 гр и на оставшуюся после лампэктомии железу или на рубец после модифицированной радикальной мастэктомии до 50 гр).

Лучевая терапия применяется и как самостоятельный метод или в соче­тании с химиотерапией при наличии противопоказаний для оперативного лечения. Лучевая терапия наряду с раковыми клетками повреждает и здоро­вые, она не может оказать воздействие на раковые клетки за пределами зо­ны облучения. Поэтому по мере повышения эффективности химиопрепара­тов показания к лучевой терапии суживаются.

Протоковый рак in situ - это предраковое поражение молочной железы (облигатное или необлигатное) с относительным риском развития в инвазивный рак в 8-11 баллов. Только 10% протоковых раков молочной железы in situ ассоциируется с некоторыми клиническими находками.

Протоковый рак молочной железы in situ - для этой формы внутрипротоковой пролиферации характерны усиление пролиферативных свойств и клеточной атипии, а также тенденция, хотя и не всегда облигатная, к прогрессированию в инвазивный рак.

Маммографическая диагностика основывается, главным образом, на наличии микрокальцинатов.

Существует несколько классификаций протоковых раков in situ, базирующихся на использовании ядерной структуры пролиферирующих клеток, выраженности некрозов и микрокальцинатов в опухоли молочной железы, клеточной поляризации. В настоящее время принято выделять 3 степени протокового рака in situ, зависящих, в первую очередь, от степени ядерной атипии и наличия и распространенности внутрипротоковых некрозов и, во вторую очередь, от митотической активности и наличия кальцинатов.

Кальцинаты, ассоциированные с дифференцированными вариантами протокового рака in situ, обычно пластинчатые, кристаллического типа, напоминают псаммомные тельца. Кальцинаты, ассоциированные с низкодифференцированным раком in situ, аморфного типа, образуются в зонах некроза опухолевых клеток. На маммограммах они имеют вид однородных линий, часто ветвящихся, или грубых зернистых скоплений.

Высокодифференцированный вариант протокового рака молочной железы in situ

Low grade - высокодифференцированный вариант протокового рака молочной железы in situ. Состоит из мелких мономорфных клеток, растущих внутри протока в виде аркад, микропапиллярных, криброзных и солидных структур. Ядра клеток одинаковой величины, имеют "регулярный" хроматин и незаметное ядрышко. Митотические фигуры редки. Микрокальцинаты обычно псаммомного типа.

Внутри протоковых просветов могут встречаться спущенные клетки, но присутствие некрозов и фокусов камедо в структурах протокового рака in situ низкой степени злокачественно невозможно.

Низкозлокачественый протоковой рак in situ с микропапиллярными структурами чаще, чем другие формы, связан с мульцентричным поражением молочной железы.

Промежуточная степень дифференцировки протокового рака молочной железы in situ

Клеточные характеристики в большинстве случаев аналогичны низкозлокачественному варианту, клетки также формируют микропапиллярные, криброзные и солидные структуры, но некоторые протоки содержат внутрипротоковые некрозы.

К этому же варианту относятся опухоли молочной железы с промежуточной степенью ядерной атипии, т.е. с выступающими ядрышками и грубым хроматиномв ядрах, некрозы при этом могут как присутствовать, так и отсутствовать. Микрокальцинаты аморфные или пластинчатые, подобные тем, что встречаются как при низко-, так и при высокозлокачественных вариантах протокового рака in situ.

Higth grade - низкодифферениированный вариант протокового рака молочной железы in situ

Образование может быть больше 5 мм в диаметре. Состоит из типичных морфологических структур внутрипротоковго рака, но отличается высокой степенью атипии пролиферирующих клеток. Клетки могут лежать в одну линию, выстилая внутреннюю поверхность протока, формировать микропапиллярные, криброзные или солидные структуры. Ядра клеток полиморфные, слабо поляризованные, с неправильными контурами, грубым комковатым хроматином и выступающими ядрышками. Обычно встречаются митозы, хотя их присутствие не требуется для постановки диагноза. Встречаются аморфные микрокальцинаты. Характерно наличие камедонекрозов - обильных некротических масс, окруженных солидными пролифератами крупных полиморфных клеток. Однако присутствие некрозов также не существенно для диагностики высокозлокачественного варианта. Решающую роль имеет степень ядерного полиморфизма клеток, и даже простой слой резко анаплазированных клеток, выстилающих проток, дает основания для диагноза "протоковый рак молочной железы in situ, высокой степени злокачественности".

Карцинома in situ наиболее распространенный вид неинвазивного рака молочной железы. Частота обнаружения этого заболевания составляет 20-40% от всех выявляемых случаев рака груди. Прогноз этого заболевания хороший, неинвазивный рак молочной железы не опасен для жизни женщины и в некоторых источниках, даже называется предраком.

Неинвазивной карцинома называется потому, что эта форма рака не распространяется дальше своей локации - протоков или долек молочной железы. Обозначение in situ переводится, как «на своем месте». Женская грудь состоит из долек (желез, которые вырабатывают молоко), молочных протоков и соединительной ткани. Карцинома может располагаться в протоках молочной железы или в дольках.

Как можно обнаружить неинвазивную карциному?

На маммографии выявляются узлы (микрокальцификации), возникшие вследствие осаждения солей кальция. После удаления карциномы у четверти женщин возникает инвазивный рак в этой же молочной железе.

Может ли неинвазивный рак становиться инвазивным и, следственно, опасным для жизни пациентки?

Нет, но в этой же железе может развиться инвазивный рак (у женщин перенесших предрак, эта вероятность сильно повышается и составляет 25-35%). 80% инвазивных злокачественных опухолей изначально были протоковыми и около 10% дольковыми.

Как лечить неинвазивный рак?

Мастэктомия - это удаление молочной железы, в которой развивается злокачественная опухоль, является почти 100%-ной гарантией излечения от заболевания.

Однако, при неинвазивном раке назначение этой операции является спорным. Даже при инвазивных формах карцином хирурги предлагают назначать органосохраняющее лечение.

Тем не менее, к мастэктомии есть абсолютные показания:

• Большой размер опухоли (более 5 см)
• Множественные очаги карцином
• Противопоказания к лучевой терапии

Удаляют ли подмышечные лимфатические узлы при карциноме молочной железы? Нет, лимфаденэктомия у больных с протоковой карциномой, как правило, не проводится, так как для этой формы заболевания нетипично метастазирование в лимфатические узлы.

Лучевая терапия, как и мастэктомия, является для 40% больных с предраком избыточным лечением. Поэтому следует внимательно изучать каждый отдельный случай, с целью назначения индивидуально подходящей терапии.

Хорошие результаты показало лечение гормональными препаратами . Гормонотерапия существенно снижает вероятность рецидивов в этой же молочной железе.

Стоит ли наблюдаться у маммолога после удаления карциномы молочной железы in situ?

Обязательно наблюдение у маммолога в течение всей жизни. Маммографию такой категории больных нужно проходить ежегодно, а первые 2 года после лечения - каждые 6 месяцев. К доктору-маммологу на прием нужно приходить раз в полгода.